皮肤屏障是陆生生物为防止水分缺失及抵御病菌入侵进化出来的一种特殊结构， 其核心 “ 建筑材料 ” 之一是一种名为神经酰胺的脂质分子 ，也被称为“皮肤天然保湿因子” 。 神经酰胺 在 皮肤终末分化细胞中合成后，先经糖基化修饰形成 葡萄糖神经酰胺 ，转运至板层小体，最终在颗粒层与角质层交界处释放并再次水解为神经酰胺，成为皮肤脂质保护层中含量最丰富的成分。然而， 葡萄糖神经酰胺 在细胞内如何被精准 转运至板层小体尚不完全清楚。
202 6 年 2 月 6 日，南方医科大学皮肤病医院汪慧君/林志淼教授 课题 组 在 Journal of Clinical Investigation 在线 发表题为
Biallelic GLTP mutations cause
nonsyndromic
epidermal differentiation disorder via disrupted epidermal glucosylceramide transport的研究 论文 。研究首次证实GLTP双等位基因功能缺失突变引起非综合征型鱼鳞病进而揭示了GLTP皮肤负责转运葡萄糖神经酰胺的重要机制
研究 组 首先 在 四 例中国 非综合征型先天性鱼鳞病患者 中 检测到了 GLTP 基因的三种 移码 突变 。随后通过 GeneMatcher 平台 与 英国 研究者 取得 合作 ，在另一 来自 中东 的鱼鳞病 家 系中发现该基因的剪接位点突变 ，从而证明了 GLTP 是遗传性鱼鳞病的全新致病基因。 GLTP 编码的糖脂转移蛋白是一种胞内糖鞘脂转运蛋白，既往研究认为其可转运葡萄糖神经酰胺、半乳糖神经酰胺等多种糖 鞘脂 ， 对该蛋白的研究 工作 多集中在神经生物学领域 ，包括调控髓鞘生长及少 突胶质细胞的成熟过程。 GLTP 在皮肤生理学功能尚不清楚。
图 1. 携带 GLTP 双等位基因移码突变的患者及 Gltp 全身敲除小鼠均表现出皮肤屏障功能缺陷及鱼鳞病表现。
为进一步研究 GLTP 缺陷 所致鱼鳞病的发病机理 ，研究 组 构建了 Gltp 基因敲除小鼠模型。该模型乳鼠在出生后出现皮肤干燥、屏障功能严重障碍等表型，与患者临床表现高度一致。透射电镜观察显示，患者和 Gltp 敲除小鼠表皮均存在皮肤角质层脂质包膜紊乱、颗粒层板层小体数量减少及结构异常等超微结构缺陷，提示 GLTP 缺陷可能导致表皮脂质运输与组装过程出现障碍。 通过 脂质组学分析 ，研究组 发现 G l tp 敲除小鼠表皮中 葡萄糖神经酰胺 显著积聚，而神经酰胺水平下降。 细胞实验 表明 ， 敲低 GLTP 可 导致 葡萄糖神经酰胺在 角质形成细胞 中的转运受阻， 并异常蓄积于 溶酶体 中 ，导致 溶酶体 自噬 功能障碍、自噬流阻滞 。患者 皮损 的自噬 研究 结果 同样 提示自噬流受阻 ， 致使 角质形成细胞的终末分化 发生障碍。 有意思的是， 使用 Eliglustat 阻断葡萄糖神经酰胺合成后，可以逆转 GLTP 缺陷的 角质形成细胞 的 自噬 流 受阻以及 分化 异常，为 GLTP 相关鱼鳞病的治疗提供了新思路 。
本研究通过对一种罕见鱼鳞病的病因学及发病机理研究，系统揭示了作为皮肤天然保湿因子的神经酰胺在表皮终末分化中复杂的代谢及转运过程，以及自噬机制对于皮肤角质形成细胞终末分化重要影响。研究组针 对 一种 既往病因未明的 鱼鳞病亚型 ，首先完成了其致病基因的鉴定，进而系统解析了该基因突变导致疾病的复杂分子机制，并最终在细胞模型中验证了针对性干预策略的潜在可行性。这项研究完整呈现了从临床发现到机制阐明、再到治疗探索的 研究路径， 为罕见病的精准医学研究提供了重要参考。 到最后到 探索 对因治疗方法 的可行性，展示了罕见疾病 诊疗 从 “发现” 到 “改变” 的精准 研究 之路。
张泽乔 博士及 黄诗淼博士为 本文 共同一作。 汪慧君副研究员 及 林志淼教授 为共同通讯作者。 英国曼彻斯特大学 以及 南方医科大学皮肤病医院杨超 博士提供了 病例支持。
https://www.jci.org/articles/view/198835
制版人： 十一
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