胰腺癌素有“癌王”之称，其凶险不仅在于其发病隐匿、恶性程度高，更在于对多种治疗，包括免疫治疗的顽固抵抗。为何本应冲锋陷阵的免疫细胞会在胰腺癌面前“束手就擒”？这背后是否存在一个我们尚未知晓的“叛变”机制？
近日，天津医科大学肿瘤医院胰腺中心郝继辉教授与周天兴副研究员团队在国际消化领域期刊Gut发表了题为：Trogocytosis-orchestrated CLDN18.2-“dressed” CD8+ T cells drive pancreatic cancer progression via glucose metabolic reprogramming-induced cytotoxicity debilitation and systematic immune senescence cascade的研究，揭示了这一现象背后的惊人机制：肿瘤细胞竟能通过“胞啃”作用，将自身的CLDN18.2蛋白像“盔甲”一样转移到CD8+T细胞表面，从而“策反”本应杀伤肿瘤的免疫主力军，导致治疗抵抗与肿瘤进展。
这一“偷天换日”的伎俩，是通过一种名为“胞啃作用”的细胞间作用完成的。简单来说，当免疫T细胞与肿瘤细胞近距离接触时，肿瘤细胞膜的一小部分连同其表面的CLDN18.2蛋白，会被转移到T细胞膜上。于是，奋勇杀敌的“战士”莫名披上了敌人的“盔甲”。研究发现，这些 “穿上CLDN18.2盔甲”的CD8+T细胞 在患者肿瘤组织和外周血中显著存在，且与极差的预后和免疫治疗耐药密切相关。
一旦披上这层“盔甲”，T细胞的战斗力便大打折扣。其内部的β-catenin信号通路被破坏，导致细胞能量代谢（糖酵解）严重受损，增殖、活化和杀伤功能全面下降。更值得注意的是，这些被“策反”的T细胞还会借助CXCL12/CXCR4轴，特异性地“归巢”至骨髓，并通过分泌IL-1α，扰乱正常的造血系统，推动骨髓偏向性地产生更多免疫抑制性髓系细胞，引发全身性的“免疫衰老”，从而在整体上削弱机体的抗肿瘤免疫防线。这一发现系统性解释了为何胰腺癌的免疫治疗常常效果不佳。它首次揭示了肿瘤源性CLDN18.2可以作为一种“可转移的免疫抑制分子”，直接瓦解攻击它的免疫力量。基于这一机制，研究团队进一步发现特异性阻断CLDN18.2与β-catenin结合，可有效解除CLDN18.2“盔甲”对T细胞功能的抑制，恢复其代谢与杀伤能力，并增敏胰腺癌CAR-T及抗PD-1治疗疗效。
该研究系统阐释了CLDN18.2作为一种可转移的“免疫检查点”，在胰腺癌微环境中驱动免疫抑制和全身性免疫失调的双重作用，不仅为胰腺癌的免疫治疗耐药提供了全新解释，也为通过干预“胞啃”过程或解除T细胞功能抑制来提升免疫治疗效果，提供了新的理论依据和极具转化潜力的策略。
实际上，该工作是其团队近几年围绕胰腺癌CLDN18.2靶向治疗系列工作中的重要一环，郝继辉/周天兴团队于2024年首次发现CLDN18.2/CD3双特异性抗体的Fc段可以结合肿瘤微环境中CAF表面的FCGRI/CD64受体，驱动CAF的激活和胰腺癌纤维化，进一步促进CLDN18.2/CD3双特异性抗体的药物递送和获得性耐药（Gut, PMID: 39187291）。而本次工作则为改善胰腺癌中CLDN18.2-CAR-T细胞治疗疗效提供了理论依据。
本研究示意图：肿瘤细胞可通过ALCAM-CD6介导的胞啃作用，将膜上的CLDN18.2转移至CD8⁺ T细胞，该过程通过β-catenin依赖的葡萄糖代谢重编程削弱了T细胞的杀伤功能。此外，这些“穿上”CLDN18.2的CD8⁺ T细胞能沿CXCL12-CXCR4轴特异性“归巢”至骨髓，促进IL-1α驱动的髓系偏态造血，从而显著诱发全身性免疫衰老。最后，通过抑制肽打断CLDN18.2与β-catenin之间的相互作用，可恢复T细胞的代谢功能，并与PD-1阻断疗法协同增强抗肿瘤免疫。这些发现表明，CLDN18.2是CD8⁺ T细胞中一种潜在的可转移免疫检查点分子，并为克服胰腺癌免疫治疗耐药提供了新策略。
天津医科大学肿瘤医院郝继辉教授和周天兴副研究员为论文共同通讯作者；周天兴副研究员、博士研究生闫璟瑞、硕士研究生张禹为论文共同第一作者。
原文链接：https://gut.bmj.com/content/early/2026/02/10/gutjnl-2025-335790
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