多靶点机制新药IND获批，1.7亿高尿酸患者将迎新选择|心血管疾病|新药ind|肾脏|靶点

国家药品监督管理局药品审评中心公开信息显示，深圳珐玛易药品科技有限公司自主研发的1类新药XRF-1021临床试验申请获得批准，拟针对痛风伴高尿酸血症开展临床研究。该项多靶点机制的降尿酸新药推进上市，有望解决痛风伴高尿酸血症患者在疗效与安全性抉择中面临的两难困境。

临床需求迫切：庞大患者群体与现有疗法的局限

高尿酸血症是痛风发生发展的关键风险因素。流行病学数据显示，全球及中国患者数量庞大，且呈现年轻化趋势。根据国家卫健委发布的《成人高尿酸血症与痛风食养指南（2024年版）》，我国成人居民高尿酸血症患病率为14%，痛风患病率为0.86%~2.20%[1]。基于以上流行病学数据，初步估算我国高尿酸血症患者约为1.67亿人，痛风患者约为1023~2618万人。

目前临床主要依赖两类降尿酸药物：黄嘌呤氧化酶抑制剂（如别嘌醇、非布司他）和促尿酸排泄药（如苯溴马隆、雷西纳德）。然而，这些药物均存在不同程度的局限性。别嘌醇在特定基因型人群中有引发严重超敏反应的风险，研究表明这种反应与HLA-B*5801基因突变相关，中国汉族人群携带该基因型的频率为10%～20%，明显高于白种人（0.7%～2%）；非布司他可能增加伴有心血管疾病患者的死亡风险，因此美国、加拿大、日本等国家已对该药发布了相关警告；苯溴马隆因可能导致严重的肝损伤而未被美国食品药品监督局（FDA）批准上市，且陆续从欧洲国家退市；雷西纳德有严重的肾脏毒性，说明书中黑框警示可能引发急性肾衰竭[2]。这些安全性问题凸显了临床对更安全、有效的新型降尿酸药物的迫切需求。

研发趋势转向：聚焦URAT1靶点与多靶点探索

当前降尿酸药物的研发重点已转向促尿酸排泄方向，其中肾脏尿酸重吸收的关键蛋白——尿酸盐转运蛋白1（URAT1）成为最热门的靶点之一。国内已有十余款该靶点药物进入临床阶段，从研发格局来看，进展较快的在研药物主要围绕雷西纳德、苯溴马隆两大经典结构进行优化，多数研发集中于对URAT1的强效抑制。

然而，尿酸在肾脏的排泄是一个涉及多步骤、多转运蛋白的复杂过程（图1、2）。除了位于管腔膜的URAT1，位于肾小管基底外侧膜的葡萄糖转运蛋白9（GLUT9）同样是调控尿酸代谢的关键环节。其中，GLUT9a作为尿酸从肾小管细胞内返回血液循环的唯一通道（图2），对维持机体尿酸稳态起着至关重要的调控作用[3]。近年来，学术界与产业界开始关注同时调控多个关键靶点的策略，以期实现更符合生理、更安全的尿酸排泄促进效果。

图1 体内尿酸在肾脏的转运过程

图2 体内尿酸转运机制图

XRF-1021：一种新型多靶点作用机制的探索

公开资料显示，XRF-1021是一种新型多靶点抑制剂，其特点在于对URAT1、GLUT9a与GLUT9b等多个尿酸重吸收关键靶点具有相近的抑制活性。这种均衡抑制的设计，旨在避免因对单一靶点过度抑制而可能导致的局部尿酸浓度骤升，理论上有利于更平缓、协同地促进尿酸排泄。

此外，该化合物对负责尿酸分泌的OAT1、OAT3等蛋白无明显抑制作用，且有研究提示其可能上调某些尿酸分泌蛋白（如OAT3、NPT4）的表达。这种“温和抑制重吸收”与“潜在促进主动分泌”相结合的机制，是其区别于传统强效URAT1抑制剂的一个特点。

机制差异带来的潜在优势：安全性与附加获益的考量

从作用机制分析，这类多靶点、均衡抑制的策略可能带来多方面潜在优势：

1. 可能降低肾结石风险。传统强效URAT1抑制剂可能导致尿酸在肾小管特定段位局部浓度过高，增加尿酸结晶和结石风险。XRF-1021通过多靶点协同作用，可能使尿酸排泄过程更为平缓，分散尿酸浓度峰值，从而在理论上具备更低的肾结石风险。

2. 避免干扰其他生理通路。URAT1、OAT1等转运蛋白不仅涉及尿酸转运，也参与其他内源性物质或药物的排泄。强效抑制这些靶点可能干扰乳酸、叶酸等物质的平衡，或影响合用药物的代谢。XRF-1021对OAT1等靶点抑制活性弱，可能减少此类脱靶效应带来的潜在风险。

3. 区别于黄嘌呤氧化酶抑制剂的路径。XRF-1021不抑制黄嘌呤氧化酶，从而避免了该类药物潜在的心血管风险争议，为有心血管基础疾病的患者提供了另一种选择。

4. 额外的抗炎与肾保护潜力。值得注意的是，该化合物最初源于HIPK2靶点的研究，临床前数据显示其可能通过抑制相关信号通路，发挥抗炎和缓解肾间质纤维化的作用[4]。这为高尿酸血症常伴随的慢性肾脏病进展及炎症状态提供了潜在的综合管理思路，但其临床价值仍需后续试验验证。

上市推进，期待更多临床用药新选择

面对上亿痛风及高尿酸血症患者的临床需求，现有药物的安全性局限推动了新药研发不断向更精准、更安全的方向探索。XRF-1021所代表的“多靶点、均衡抑制、协同促排”的机制，反映了当前降尿酸药物研发的一个新思路：即从追求单一靶点的强效抑制，转向对尿酸排泄生理网络的更全面、更温和的调控，以期在保证疗效的同时，从机制上优化安全性。

当然，该药物的最终疗效与安全性优势，仍需严谨的临床试验数据来证实。但其独特的机制设计，无疑为降尿酸治疗领域提供了新的候选方案和研发视角。未来，随着更多不同作用机制药物的涌现，医生和患者将有望拥有更丰富、更个性化的治疗选择，从而更好地管理高尿酸血症及相关并发症。

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[1] 方海琴 , 姜萍 , 王永俊 , 等 . 成人高尿酸血症与痛风食养指南 (2024 年版 )[J]. 卫生研究 , 2024, 53(03):352-356.

[2] 王昱, 张卓莉. 新型降尿酸药物多替诺雷治疗高尿酸血症研究进展. 中华风湿病学杂志, 2024, 28(06):422-426.

[3] Li R, Wu B, Han M, et al. Uric Acid Metabolic Disorders in Pituitary-Target Gland Axis. Diabetes Metab Syndr Obes. 2024, 17:661-673.

[4] Hu X, Wang S, Fu S, et al. Discovery of XRF-1021, a 2,4-disubstituted-5-fluoropyrimidine derivative as a homeodomain-interacting protein kinase 2 inhibitor for the treatment of chronic kidney disease. Eur J Med Chem. 2026, 302(Pt 2):118353.