甲状腺疾病在全球范围内极为普遍，其中甲状腺癌（ThC）作为最常见的内分泌恶性肿瘤，其发病与死亡数量显著。甲状腺功能异常会系统性损害人体健康，并显著增加心血管死亡风险。尽管遗传和环境因素共同影响甲状腺疾病的发生，但具体机制尚未完全阐明。值得注意的是，ThC具有突出的遗传倾向，遗传因素对其易感性的贡献度超过50%，而自身免疫性甲状腺疾病的遗传贡献更是高达约75%。
临床上，因甲状腺结节高发，排除恶性病变成为常规工作，但现有的细针穿刺活检存在大量非明确结果，效率有待提升；利用多基因风险评分进行甲状腺癌遗传风险评估，可提高诊断率、优化诊断流程、减少过度医疗。尤其对于具有侵袭性特征的ThC，早期诊断与干预能极大改善预后，但目前缺乏有效的风险预测工具。
近日，全球生物样本库荟萃分析联盟（VTB）团队通过整合来自10个国家、19个生物样本库的约290万基因组数据，对ThC、良性结节性甲状腺肿（BNG）等5种甲状腺疾病开展多祖先全基因组关联研究（GWAS）荟萃分析。研究共鉴定出883个与甲状腺疾病显著相关的独立基因位点，其中 313 个为已知位点、570 个为新发现位点；发现甲状腺良恶性疾病间存在显著遗传相关性，明确端粒维持基因与良恶性甲状腺结节均相关、细胞周期/DNA修复基因等为甲状腺癌特异相关。此外，研究团队构建了多基因风险评分（PRS），可有效区分甲状腺良恶性结节、识别侵袭性甲状腺癌特征；同时提出了甲状腺良恶性结节遗传易感性范式，为甲状腺疾病的遗传筛查与临床精准诊疗奠定了重要基础。
文章发表在
Nature Genetics
该研究依托全球生物样本库荟萃分析联盟（GBMI）组建虚拟甲状腺活检联盟（VTB），该联盟整合了来自4大洲、10个国家的19个生物样本库的数据，对ThC、BNG、格雷夫斯病（GD）、淋巴细胞性甲状腺炎（LT）、原发性甲状腺功能减退症等5种甲状腺疾病进行多祖先或祖先分层GWAS及逆方差加权荟萃分析。
研究包含遗传变异发现、功能推断和临床研究三个阶段，此次荟萃分析整合了198份GWAS摘要数据，共纳入超38万甲状腺疾病患者及约290万健康对照，样本涵盖欧洲、非洲、东亚和混合美洲等多种遗传背景。
荟萃分析显示，共鉴定出883个与甲状腺疾病显著相关的独立基因位点，其中570个为首次报道；这些位点中内含子变异最多（为407个），其次是基因间变异（302个）；46 个显著外显子变异中43个为非同义变异。此外，研究团队还发现了148个族群特异性关联位点，如欧洲血统人群中TERF1基因罕见非同义突变与ThC相关、DIO1基因变异与原发性甲减相关等。
图1. 研究设计
研究团队利用连锁不平衡评分回归估算了不同甲状腺疾病的遗传力与遗传相关性。BNG的单核苷酸多态性遗传力（h²SNP）为0.07，原发性甲状腺功能减退症为0.11；各疾病间存在广泛且显著的遗传相关性，如LT与GD、ThC与BNG等，其中LT与原发性甲状腺功能减退症之间的遗传相关性最高（rg=0.97（0.04））。
研究团队通过FUSION和S-PrediXcan两种方法，结合GTEx v.8甲状腺组织表达模型开展顺式表达数量性状位点转录组关联研究（TWAS），共鉴定出55个与ThC相关的蛋白编码基因，其中转化生长因子β2基因（TGFB2）的表达与所有甲状腺疾病及促甲状腺激素（TSH）性状均相关。TWAS分析还将多个显著的基因间区和非编码RNA变异与蛋白质编码基因相关联，并发现了GWAS未检出的VEGFC、NBR1等新风险基因。
进一步基因表达分析显示，20个经ThC GWAS荟萃及TWAS分析发现的基因在正常甲状腺组织中高表达，其中TG和NKX2-1为甲状腺特异性表达基因；ETS1、HMGA2、NFIA等6个基因的表达与ThC确诊年龄年轻化显著相关，TERT基因表达则与确诊年龄偏大相关；有23个基因的表达水平与ThC的侵袭性、分子通路活性及分化程度等恶性特征呈正相关。
图2. 与甲状腺疾病相关的多效性和表型特异位点
研究团队通过精细的遗传学对比，深入剖析了良恶性甲状腺结节以及不同自身免疫性甲状腺疾病的发病差异，探究了相关疾病的多效性及特异性位点。结果显示，与ThC相关的36个位点中，多个基因参与细胞周期检查点、DNA 修复及DNA损伤应答，如ATM、CDCA7L、TP53等；与BNG相关的56个位点富集于胰岛素样生长因子1（IGF1）和成纤维细胞生长因子（FGF）信号通路，还涉及甲状腺发育和激素合成相关基因（如GLIS3、TPO）；端粒维持基因（ACTRT3、LRRC6、STN1、TERT）与两者均相关，PTCSC2位点对两者作用方向相反。通路分析显示，细胞周期、衰老和凋亡通路是ThC的核心通路，IGF1和 PI3K/Akt信号通路则为BNG的特征通路。
在自身免疫性甲状腺疾病方面，分析证实了GD、LT与原发性甲状腺功能减退症之间共享大部分遗传位点，且均富集于免疫系统相关通路。
接下来，研究团队基于ThC GWAS结果构建了用于识别普通人群ThC高风险的PRS（PRSThC versus All），并在独立队列中进行验证。结果显示，该PRS识别ThC风险的AUC达0.692，评分位于前10%的人群患ThC的风险是后10%人群的10.7倍。
针对“区分甲状腺结节良恶性”这一核心临床难题，研究团队整合ThC和BNG的遗传关联信息构建了差异化PRS（PRSThC versus BNG）。在鉴别良恶性结节任务中，该PRS的AUC为0.670；对于其他良性甲状腺疾病，AUC为0.591-0.659。
此外，研究团队还验证了PRS与ThC侵袭性的关联，PRSThC versus Al与肿瘤多灶性、结外侵犯显著相关，PRSThC versus BNG则与ThC结构复发风险、肿瘤分期、淋巴结转移数量等侵袭性特征显著相关，且二者均与ThC死亡风险相关。在模拟高侵袭性ThC筛查中，PRSThC versus AllAUC达0.741，灵敏度为0.803，特异性为0.569，展现出良好的人群筛查潜力。
图3. ThC PRS
基于上述发现，该研究提出了一个解释甲状腺结节遗传易感性的新范式：甲状腺结节可能源于两种具有不同遗传架构的生物学过程：（1）增生，即无恶性潜能的多克隆滤泡细胞增殖，（2）肿瘤性增生，即由体细胞遗传改变驱动的单克隆生长。由于临床表型定义与生物学机制不完全匹配，导致两者在遗传关联上呈现部分重叠。
图4. 胚系遗传对ThC和BNG的易感性
综上所述，该研究完成了迄今规模最大的甲状腺疾病多祖先GWAS荟萃分析，极大地扩展了对甲状腺疾病遗传架构的认识，发现了大量新的风险位点与致病通路；首次提出了甲状腺良恶性结节的遗传易感性范式，并构建PRS有望减少临床不必要的有创检查。该研究为甲状腺疾病的遗传机制研究奠定了基础，也为遗传指导下的甲状腺疾病个体化诊疗和人群筛查提供了重要的临床工具。
参考文献：
White, S.L., Brasher, M.S., Pattee, J. et al. Global multi-ancestry genome-wide analyses identify genes and biological pathways associated with thyroid cancer and benign thyroid diseases. Nat Genet (2026). https://doi.org/10.1038/s41588-025-02483-w
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