昼夜节律在生物体内驱动着从基因表达至行为层面的24小时周期节律。近年来，肠道作为人体主要的外周生物钟器官，其昼夜节律与微生物组的动态互作成为代谢与免疫研究的前沿。肠道不仅仅是一个消化器官，它还是一个受昼夜节律调控的系统，细胞更新、屏障完整性、吸收、免疫反应以及微生物生态平衡都在时间上得到协调。越来越多的证据表明，昼夜节律不仅调控着肠道上皮细胞的每日更新，还精细调节着消化酶的表达、黏膜防御以及肠道激素的分泌。
近日，美国卡耐基梅隆大学匡正教授在Life Metabolism期刊发表题为Timekeepers of the gut: host circadian rhythms and microbial modulators的综述文章，系统整合了来自小鼠、斑马鱼、果蝇和人类研究的证据，综述了肠道生物钟通过协调上皮更新、营养吸收、激素分泌和免疫防御的昼夜波动，维持机体稳态，强调肠道生理的节律性调节，以及宿主时钟与微生物群之间的协调如何维持健康。将肠道视为一个外周时钟网络的重要枢纽，这为时序疗法以及针对微生物群的干预措施带来了新的研究和干预思路。
昼夜节律由核心时钟蛋白（如BMAL1/CLOCK异源二聚体）构成的转录-翻译反馈环调控。肠道上皮细胞中，时钟基因通过E-box等元件驱动下游基因的节律性表达（Figure 1），使细胞更新、消化酶活性及屏障功能呈现昼夜波动。例如，小肠干细胞（ISCs）的增殖峰值出现在活动期（啮齿类于夜间），而紧密连接蛋白（如occludin）表达在抗原暴露高峰期增强，以强化屏障防御。这种节律性不仅由光暗周期引导，更受进食时间与微生物代谢物（如短链脂肪酸SCFAs）直接调节，形成“环境信号-宿主时钟-微生物反馈”的三级调控网络。
Figure 1. The top panel illustrates how environmental zeitgebers synchronize gut circadian rhythms and t he bottom panel depicts the core molecular clock mechanism within gut cells.
微生物组的昼夜振荡与宿主同步化
肠道微生物并非静态存在，其群落结构与功能均呈现24小时周期性波动。在小鼠模型中，15%以上的operational taxonomic units（OTUs）（如乳酸杆菌、毛螺菌科）表现出显著昼夜节律，其基因表达高峰多与宿主活动期重叠。人类研究同样证实，约10%的微生物类群（如Parabacteroides）具有日间波动，且微生物代谢通路（如碳水化合物发酵）的节律性与进食时间同步。值得注意的是，微生物节律依赖于宿主时钟基因：Bmal1或Per1/2敲除小鼠的微生物振荡几乎完全消失，提示宿主生物钟的完整性对微生物节律具有重要作用。而微生物代谢物（如SCFAs、胆汁酸）又可反哺宿主，通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）或激活核受体（如FXR），重置外周组织生物钟，形成双向调节。
肠道与远端器官的节律性对话
肠道通过多种通路与远端器官建立节律性对话，形成复杂的调控网络 。在肠-脑轴方面，微生物代谢产生的神经活性物质如GABA和5-羟色胺能够影响中枢神经系统功能，而短链脂肪酸则通过调节小胶质细胞活性参与神经炎症调控。肠-肝轴中，胆汁酸的肠肝循环受到时钟基因的精细调控，肠道微生物通过法尼醇X受体（FXR）信号通路协调肝脏脂质代谢。此外，肠道与脂肪组织通过肠激素GLP-1和PYY的节律性分泌实现能量代谢的时序调控，而心血管系统则受到微生物代谢产物TMAO节律性波动的影响。这种多器官间的节律协同是维持全身稳态的重要基础。
节律紊乱与疾病风险的因果关联
昼夜节律失调（如轮班工作、时差）可打破宿主-微生物的时空 关系 ， 与 代谢与免疫 异常的风险增加相关 。例如，慢性光暗周期颠倒可导致微生物多样性下降、厚壁菌/拟杆菌比例失衡，并伴随肠屏障通透性增加与内毒素血症。在免疫层面，节律紊乱抑制抗菌肽（如REG3G）的周期性分泌，增加肠道感染与炎症性肠病（IBD）风险。代谢方面，时钟基因突变小鼠出现脂质吸收障碍与高脂血症，而人类研究中，轮班工作者表现出胰岛素敏感性下降与非酒精性脂肪肝（NAFLD）易感性升高。这些证据提示微生物节律失衡可能是连接环境干扰与慢性病的重要媒介。 因此， 基于节律的干预策略（时序治疗 ，chronotherapy ）为疾病管理提供 了 新 的 思路。 例如， 时间限制性进食（TRF）是当前研究最充分的策略：将进食窗口限制于活动期（如小鼠夜间8小时），可恢复微生物振荡、改善葡萄糖稳态与肝脂代谢。临床试验中，TRF能提升胰岛素敏感性并降低氧化应激， 这些改变并 不依赖 于 体重 的 减轻。此外，褪黑激素补充可通过增强肠道菌群平衡与黏液屏障功能，缓解睡眠剥夺诱导的肠炎；而时序药理学Chronopharmacology（如晚间服用SGLT2抑制剂）可借力生理节律优化疗效 ，提示给药时间可能影响疗效与不良反应谱 。未来，结合个体化生物钟谱与微生物组特征，有望实现“精准时序医学”。
尽管动物模型的研究揭示了节律调控的精细机制，但在人类研究中仍面临挑战：个体作息、饮食结构与年龄性别差异导致节律异质性突出，在具体研究中需通过穿戴设备与多组学纵向数据，解析人群节律表型。另外，环境因素（如微塑料）对微生物节律的干扰、时序治疗在神经退行性疾病中的应用，将是未来研究的重点内容。肠道生物钟与微生物组的共进化，塑造了机体应对昼夜环境挑战的韧性，理解这一时空对话，不仅能揭示疾病新机制， 并提示通过干预生活节律可能影响相关表型 。
原文链接：https://doi.org/10.1093/lifemeta/loag003
制版人：十一
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