引言：
在全球药品质量与安全备受关注的当下，微生物限度和不可接受微生物监测成为保障药品安全性的关键环节。洋葱伯克霍尔德菌群（Bcc）作为常见不可接受微生物之一，2025药典要求明确指出，化学药品多种剂型以及CDE新发布的吸入用途非无菌制剂、口服、黏膜、皮肤和鼻腔给药的非无菌水性制剂等，四部通则1109洋葱伯克霍尔德菌群检查法开展研究。这一要求凸显对不可接受微生物洋葱伯克霍尔德菌监测的重要性，本文将从药品和纯化水系统两个维度，深入分析洋葱伯克霍尔德菌的风险、趋势，以及相关药品特性和纯化水系统特点，并介绍奥克泰士从微生物控制角度，定制纯化水系统不可接受微生物专项解决方案及其核心优势。
关键词：2025药典；不可接受微生物趋势;洋葱伯克霍尔德菌；皮氏罗尔斯顿菌；药品监测；纯化水系统；奥克泰士解决方案；生物膜去除；GMP车间；洁净区生产环境；医疗器械；FDA ；化妆品。
一、法规要求下的纯化水系统不可接受微生物趋势分析（国内法规汇总）
不可接受微生物影响的行业不仅限于医药，从FDA，欧盟药典受管控的行业扩增（医药产品、化妆品、医疗器械、卫生用品、医疗等召回事件，全球关注。
- 《非无菌化学药品及原辅料微生物限度研究技术指导原则》（试行，2023 年 2 月）：该原则为非无菌化学药品及原辅料的微生物限度研究提供方向，强调对微生物控制的系统性和科学性，对纯化水系统作为微生物潜在来源的控制具有指导意义。
- 《药典》2025 年版
《药典》1109 洋葱伯克霍尔德菌群检查法（新增条例）《药典》9209 制药用水微生物监测和控制指导原则（新增条例）《药典》9212 非无菌产品不可接受微生物风险评估与控制指导原则（新增条例）：明确洋葱伯克霍尔德菌群的检查方法，将其纳入药品注册标准，凸显对这类不可接受微生物的重视，制药企业需严格遵循此方法对相关药品及生产用水进行检测。 - ：为药品生产企业加强制药用水全过程的微生物控制提供全面指导，涵盖微生物类群、生物被膜、细菌内毒素等关键知识点，并引入警戒限度和纠偏限度概念，助力企业科学管理纯化水系统。：着重强调制药用水系统是不可接受微生物的重要污染来源，要求企业开展持续有效的制药用水微生物监控，设计、控制和维护稳健的水系统。2026年2月4日 CDE回复（国家药品监督管理局药品审评中心）正式要求将2025年版《中国药典》中洋葱伯克菌群检查订入药品注册标准。
- 《制药用水检查指南》（CFDI，征求意见稿，2025 年 7 月）：虽为征求意见稿，但预示着对制药用水检查的规范将进一步细化，对水系统的设计、运行、监测等方面提出更严格要求，引导企业优化纯化水系统管理。
1）水系统清洗、消毒>“检查是否建立预防生物膜形成的控制措施，是否制定生物膜去除的方法”
2）企业应根据产品特点及水系统运行情况，额外关注不可接受微生物的检出与控制手段。当系统发现可能有生物膜产生时，需建立应急以及后续的处理措施，避免对药品质量以及患者造成不利影响。
4.《医药生产用水系统通用规范》（住建部，征求意见稿）与《医疗器械工艺用水质量管理指南》（食品药品监督总局，2016 年第 14 号）
：从不同角度对医药及医疗器械生产用水系统的质量管理提供规范，确保用水系统符合生产要求，保障产品质量。
5.化妆品中洋葱伯克霍尔德菌征求意见
：2026年2月6日发布中检院关于公开征求《化妆品中微生物检验方法总则（征求意见稿）》等6项化妆品标准意见的通知，新增洋葱伯克霍尔德菌征求意见。表明对化妆品生产用水中微生物控制的重视，与医药领域对不可接受微生物的管控趋势相呼应，强化整个大健康产业对微生物控制的标准一致性，特别对于出口的化妆品，日化等企业。
二、2025药典对药品风险监测和评估的要求
2.1 明确要求监测的药品类型
2025药典要求明确指出，水基质非无菌药品、水基质无菌制剂(非最终灭菌）
化学药品多种剂型以及CDE新发布的吸入用途非无菌制剂、口服、黏膜、皮肤和鼻腔给药的非无菌水性制剂等都需参考中国药典2025年版四部通则1109洋葱伯克霍尔德菌群检查法开展研究，并将其纳入药品注册标准。这些药品类型由于使用途径和剂型特点，更容易受到BCC的污染，因此需要重点关注和监测，（水基质非无菌药品、化学药品最终灭菌的、非无菌原料药、非无菌固体制剂、中药制剂等潜在风险）。
2.2 未明确不可接受微生物产品的纯化水系统风险监测和评估
对于未明确不可接受微生物的产品，企业根据实际情况，做评估风险和提前预防，特别是在纯化水系统的风险监测和评估同样不容忽视。纯化水是药品生产中常用的溶剂和原料，其质量直接影响药品的质量。如果纯化水系统受到BCC污染，可能会导致生产出的药品受到污染，从而影响患者的健康。因此，即使产品未明确不可接受微生物，从风险和技术、趋势来看，也需要对纯化水系统进行定期的风险监测和评估，及时发现潜在的问题并采取措施加以解决。
三、FDA 等国际法规下的趋势分析
（一）FDA 法规对纯化水系统的要求
FDA 对医药企业生产环境、原料、设备、纯化水系统微生物控制有严格要求，强调对不可接受微生物的管控。要求企业建立完善的微生物监测体系，定期对纯化水进行检测，确保符合相关标准。同时，对水系统的设计、运行和维护也有详细规范，以防止微生物、生物膜滋生和交叉污染.加强微生物控制和预防的重要性。制药企业需建立微生物检测程序，定期监测原料、中间品和成品，并加强水系统控制和生物膜防治。
2023年4月，FDA发布BCC污染风险警示，明确要求企业建立水系统生物膜防控程序。对于非无菌水基药品，不得检出BCC，并强化对生产全流程的风险管控。这一举措是基于BCC污染可能带来的严重后果，旨在从源头上杜绝BCC进入药品生产环节，保障药品质量安全。例如，在过去案例中，由于水系统中存在BCC生物膜，导致药品受到污染，进而引发患者感染等不良事件。FDA通过此警示，促使企业重视水系统管理，加强对BCC的防控。
（二）USP的检测标准规范
在USP<60>章节中，专门规范了BCC检测方法，并明确要求水活度>0.6的非无菌产品必须强制检测BCC，该标准于2021年开始实施。水活度是影响微生物生长的重要因素之一，水活度较高的非无菌产品更容易滋生BCC。USP制定此标准，为药品生产企业提供了明确的检测依据，有助于企业及时发现产品中是否存在BCC污染，从而采取相应的措施进行处理，确保产品质量符合要求。
（三）EMA的防控体系要求
2024年，EMA更新相关指南，将BCC列为非无菌药品高关注致病菌，要求企业开展全面的BCC风险评估，建立完善的防控体系，确保产品质量安全。EMA认识到BCC对非无菌药品的潜在危害，通过要求企业进行风险评估和建立防控体系，促使企业从整体上把握BCC污染的风险，并采取有效的预防和控制措施，降低药品受到污染的可能性，保障患者的用药安全。
（四）国际法规趋势对国内企业的影响
随着全球化进程，监管加严的核心驱动，源于近年来全球多起因BCC污染导致的药品召回和患者感染事件，以及脆弱人群用药需求的持续增加国际法规趋势对出口医药产品、化妆品、卫生用品、医疗器械等产生重要影响。国内企业需遵循国际法规要求，加强生产环境、纯化水系统微生物控制，提升产品质量，以满足国际市场准入条件。
国内企业的应对策略：密切关注国际法规动态，及时调整自身生产管理和质量控制体系。加强与国际接轨，学习先进的微生物控制技术和管理经验。
四、洋葱伯克霍尔德菌相关风险分析
（一）对药品质量的影响
微生物限度超标是药品质量不合格的常见问题之一。当药品中检出洋葱伯克霍尔德菌时，会改变药品的物理化学性质，影响其稳定性和有效性。例如，在一些液体制剂中，微生物的生长可能导致药品变色、变味、产生沉淀等现象，降低药品的质量和疗效，甚至使药品失去使用价值。
（二）重大事件：对患者健康的威胁
对于免疫功能低下的患者，如艾滋病患者、癌症患者、器官移植患者等，感染洋葱伯克霍尔德菌可能引发严重的疾病，甚至危及生命。即使对于健康人群，吸入或接触被该菌污染的药品也可能导致呼吸道、皮肤等部位的感染，出现咳嗽、发热、皮疹等症状。
（三）在纯化水系统中的风险
生物药品的纯化水系统中检出洋葱伯克霍尔德菌和罗尔斯通氏菌等不可接受微生物，会带来多方面风险。一方面，污染的纯化水用于药品生产，会直接导致药品微生物限度超标；另一方面，这些微生物容易在纯化水系统中形成生物膜，增加污染清除和控制的难度，影响纯化水系统的稳定运行和药品质量。
（四）监测的必要性
基于BCC对患者和药品质量的危害，加强对其的监测至关重要。通过监测，可以及时发现药品生产过程中是否存在BCC污染，采取相应的措施进行处理，防止污染的扩大和传播。同时，监测结果还可以为企业的生产管理和质量控制提供依据，帮助企业改进生产工艺，提高药品质量。此外，严格的监测也是满足监管要求、保障企业合规生产的重要手段。
五、药品特性与洋葱伯克霍尔德菌污染风险
5.1 不同剂型药品的污染风险差异
不同剂型的药品由于生产工艺、使用途径和保存条件等因素的不同，对BCC的污染风险也存在差异。例如，注射剂由于直接进入人体血液循环，对微生物污染的要求最为严格，一旦受到BCC污染，可能会引发严重的全身性感染。片剂和胶囊剂在生产过程中经过高温灭菌等处理，相对污染风险较低，但如果包装材料受到污染或在储存过程中受潮，也可能导致BCC滋生。口服液体制剂由于含有水分和营养物质，容易为BCC提供生长环境，污染风险相对较高。
5.2 特定药品类型的易感性分析（已明确）
吸入用途非无菌制剂、口服、黏膜、皮肤和鼻腔给药、膏剂等的非无菌水性制剂等特定药品类型对BCC具有较高的易感性。吸入用途非无菌制剂在使用过程中，药物直接进入呼吸道，如果受到BCC污染，细菌会在呼吸道内定植和繁殖，引发呼吸道感染。口服非无菌水性制剂在胃肠道中消化吸收，BCC污染可能导致胃肠道菌群失调，引发腹泻、呕吐等症状。黏膜、皮肤和鼻腔给药的非无菌水性制剂与人体黏膜或皮肤直接接触，BCC污染可能引起局部感染和炎症。
5.3 药品生产过程中的污染途径
在药品生产过程中，BCC可能通过多种途径污染药品。原料和辅料是重要的污染来源之一，如果原料或辅料本身受到BCC污染，在生产过程中就可能将细菌带入药品中。生产设备也是潜在的污染源，如果设备清洗不彻底或存在死角，BCC可能在设备内滋生和繁殖，污染后续生产的药品。生产环境中的空气、水等也可能携带BCC，导致药品受到污染。此外，人员操作不规范、包装材料不合格等也可能成为BCC污染药品的途径。
六、纯化水系统特点与洋葱伯克霍尔德菌污染风险
6.1 纯化水系统的结构与运行原理
纯化水系统通常由预处理、反渗透、离子交换、终端过滤、分配系统等部分组成。系统正常配有在线清洗和巴氏杀菌，作日常维护基本满足微生物限度的控制，但不可接受微生物污染的特性总结经验，洋葱伯克霍尔德菌污染主导环节：在制备单元、储配系统系统，使用常规的清洗和消毒方式无法彻底解决的，主要原因就是生物膜污染，难清除需更高效力的化学消毒方式和方式来解决（如奥克泰士方案）
6.2 纯化水系统中BCC的滋生环境
纯化水系统为BCC的滋生提供了一定的条件。系统中存在的水流死角、管道内壁的生物膜等都是BCC的理想栖息地。水流死角处水流缓慢，营养物质容易积累，为BCC的生长提供了有利环境。管道内壁的生物膜是由微生物及其代谢产物组成的复杂结构，BCC可以在生物膜中定植和繁殖，并且生物膜对消毒剂具有一定的抵抗力，难以彻底清除。此外，纯化水系统中的温度、pH值等条件也适合BCC的生长。
6.3 纯化水系统污染对药品生产的影响
纯化水系统受到BCC污染会对药品生产产生多方面的影响。首先，污染的纯化水直接用于药品生产，会导致药品受到污染，影响药品的质量和安全性。其次，纯化水系统污染可能会影响生产设备的正常运行，导致设备故障或损坏，增加生产成本。此外，纯化水系统污染还可能引发生产中断，影响企业的生产计划和交货期，给企业带来经济损失。
6.4纯化水系统生物膜问题(不可接受微生物污染）
所有制药用水系统，尤其是纯化水和注射用水系统，都面临生物膜的挑战。革兰氏阴性菌所导致的生物膜具有强大的保护作用，能够抵抗常规的消毒方法，使微生物在系统中长期存活，不断释放微生物到水中，导致持续污染。
生物膜的去除与预防策略
- 定期清洗消毒
- ：制定合理的清洗消毒计划，定期去除系统中的生物膜。
- 选择合适的消毒剂
- ：如奥克泰士等高效、广谱的消毒剂，能够有效去除生物膜并防止其再生，消毒无盲区。
- 优化系统设计
- ：改进系统设计，减少死角和盲管，降低生物膜形成的风险。
七、奥克泰士GMP车间微生物&纯化水系统不可接受微生物专项解决方案
（一）疑难微生物控制专家
医药行业微生物控制引领者（水系统案例1000+），服务于行业10多年，专注，微生物和消毒学，丰富的微生物治理实践经验（专业工程师团队，丰富的处理经验，案例数据库等）。纯化水微生物应用服务商和技术方案提供商，以解决客户问题和需求为目标。
（二）污染清除和控制策略
水系统专项方案：需氧菌总数控制方案、生物膜去除控制措施、洋葱伯克霍尔德菌专项清除和控制方案，纯化水系统不可接受微生物预防策略
洁净区高抗微生物污染专项方案：霉菌、芽孢的控制和预防，杀孢子剂的应用选择，稳定，高效力，生态安全，基本无腐蚀的特性满足制药企业的消毒灭菌需求。
（三）奥克泰士的优势（杀孢子剂、除生物膜消毒剂（德国品质）
- 高效广谱杀菌：奥克泰士具有强大的杀菌能力，能够在短时间内杀灭各种微生物，包括霉菌、芽孢、生物膜、洋葱伯克霍尔德菌等难以清除的微生物。其杀菌效果不受水质、温度、pH值等因素的影响，适用范围广。
- 安全环保：奥克泰士在消毒过程中不会产生有害物质，对环境无污染，对人体无危害。使用后无需进行复杂的后续处理，降低了企业的环保成本和安全风险。
- 稳定性好：奥克泰士具有良好的稳定性。能够长时间保持有效的杀菌浓度，确保消毒效果的可靠性。
- 兼容性强：奥克泰士与各种材料和设备具有良好的兼容性，基本无腐蚀不会对纯化水系统的管道、储罐、阀门等造成损坏，延长设备的使用寿命。
总结：本文从药品和纯化水系统两个维度深入分析了监测洋葱伯克霍尔德菌的必要性、风险、趋势，以及相关药品特性和纯化水系统特点。全球药品监管机构已形成对BCC的管控共识，。2025药典明确相关药品的风险监测和评估要求。洋葱伯克霍尔德菌对患者和药品质量具有严重危害，不同剂型和特定药品类型对其污染风险存在差异，药品生产过程中存在多种污染途径。纯化水系统的结构和运行特点为BCC的滋生提供了条件，污染会对药品生产产生多方面影响。奥克泰士纯化水系统不可接受微生物专项解决方案具有高效杀菌、广谱性、无残留等核心优势，能够有效解决纯化水系统中的Bcc罗尔斯顿菌、生物膜污染问题，需氧菌总数超标控制方案。
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