前言1
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤。其中，激素受体（HR）阳性/人表皮生长因子2（HER2）阴性亚型约占所有乳腺癌病例的70%，是临床诊治的重点。目前，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗（ET）已成为该亚型晚期患者的标准治疗方案，虽显著改善患者生存结局，但随着其广泛应用，耐药人群也日益增多。磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）通路的异常激活作为引起CDK4/6i耐药的关键机制之一，与不良预后相关，可作为HR+/HER2-乳腺癌精准诊疗的重要研究靶点。
近期，《Translational Breast Cancer Research》发表了一篇综述，系统阐述了HR+晚期乳腺癌诊疗领域的最新进展。该综述凝练自国内肿瘤内科与病理学权威专家专题圆桌讨论的成果，聚焦HR+/HER2-晚期乳腺癌诊疗新格局，围绕PI3K/AKT/PTEN信号通路的关键作用、相关基因检测临床实施、AKT抑制剂治疗定位及CDK4/6i进展后的治疗策略等核心议题展开深入研讨。本文拟对该综述提炼的专家共识与核心观点进行系统梳理与解读。
HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗耐药后的多元治疗选择1
PI3K/AKT/PTEN信号通路抑制剂
在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，PI3K/AKT/PTEN信号通路基因突变较为常见，总体发生率约50%。其中，PIK3CA是最常见的突变基因，中国乳腺癌人群突变率为32%~50%；AKT1基因突变率约为6.4%。此外，PTEN缺失也是该通路中重要的异常事件，其表达缺失会导致患者无病生存期（DFS）和总生存期（OS）显著缩短，并且是PI3K抑制剂获得性耐药的机制之一。
PI3K/AKT/PTEN信号通路的过度激活会促进细胞增殖、代谢及存活。既往研究已证实，HR+/HER2-乳腺癌中PI3K/AKT/PTEN信号通路激活与ET及CDK4/6i耐药相关。具体而言，该通路激活会导致磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白（RB）表达增加，并上调细胞周期蛋白D1（cyclin D1）和CDK4的表达水平，进而引发CDK4/6耐药（图1）。因此，抑制PI3K/AKT/PTEN信号通路的不同位点，可阻断该通路激活（图2）。
图1 PI3K/AKT/PTEN信号通路激活导致ET和CDK4/6i耐药1
图2 抑制PI3K/AKT/PTEN信号通路不同位点可抑制该信号通路的激活1
目前，针对PI3K/AKT/PTEN信号通路关键位点的靶向抑制剂已逐步进入临床应用或正在积极研发阶段，主要包括PI3K抑制剂、AKT抑制剂和mTOR抑制剂，凸显了该信号通路在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的重要意义，且相关临床研究为HR+/HER2-乳腺癌患者提供了新的治疗选择。
PI3K抑制剂：以伊那利塞为代表。Ⅲ期INAVO120研究表明，针对辅助ET期间或治疗结束后12个月内进展的PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，伊那利塞联合治疗能显著降低疾病进展或死亡风险，但血小板减少、高血糖等不良事件（AE）发生率相对较高。
AKT抑制剂：主要代表药物为卡匹色替。Ⅲ期CAPItello-291研究证实，在AI治疗期间出现疾病进展，或在辅助AI治疗期间或治疗结束后12个月内出现进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，卡匹色替联合氟维司群治疗较安慰剂联合氟维司群，可显著延长PI3K/AKT/PTEN通路基因改变患者的mPFS，且可延长后续治疗获益时间（PFS2）及首次化疗延迟时间。安全性方面，卡匹色替联合氟维司群治疗下常见AE为腹泻、皮疹，高血糖发生率低于其他同类抑制剂，整体安全性可控可管理。
mTOR 抑制剂：主要以依维莫司为代表药物。Ⅲ期BOLERO-2研究证实，对于既往ET进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，依维莫司联合治疗可显著延长mPFS。但该药物在CDK4/6i治疗进展人群中疗效一般，临床常见口腔炎及高血糖等不良事件。
其他相关治疗选择
除PI3K/AKT/PTEN信号通路抑制剂外，HR+/HER2-晚期乳腺癌在CDK4/6i耐药后的治疗还包括 CDK4/6i跨线治疗、口服选择性雌激素受体降解剂（SERDs）、抗体药物偶联物（ADCs）等。
CDK4/6i跨线治疗：仅Ⅱ期MAINTAIN研究显示，更换瑞波西利联合ET可改善PFS，但PIK3CA突变亚组并未显示获益；Ⅲ期postMONARCH研究中，阿贝西利联合治疗下mPFS绝对获益仅0.7个月（6.0个月 vs 5.3个月，HR=0.73，P=0.02）。
口服SERDs：elacestrant已显示出一定疗效并获美国FDA批准上市，但部分药物的Ⅱ期研究未达预期。
ADC药物：T-DXd在DESTINY-Breast04和 DESTINY-Breast06 研究中，对CDK4/6i经治的HR+/HER2-低表达患者显示出显著的PFS和OS获益。此外，SG、Dato-DXd及SKB264（MK-2870）也在相关研究中展现出一定疗效，为内分泌难治性患者提供了新选择。
中国专家关于PI3K/AKT/PTEN信号通路相关的共识与建议1
关于靶向PI3K/AKT/PTEN信号通路治疗价值的共识
专家一致认可PI3K/AKT/PTEN信号通路在HR+晚期乳腺癌治疗中的核心价值。该通路激活与ET和CDK4/6i耐药直接相关，通路基因改变是患者不良预后的独立危险因素，针对该通路关键分子的靶向治疗是克服耐药的重要方向。
基因检测的时机与样本选择
检测时机：专家建议PI3K/AKT/PTEN通路基因检测越早越好，国际指南推荐首次诊断转移时检测，结合临床实际，可在二线治疗启动前或一线治疗疑似进展时进行（图3）。
图3 PI3K/AKT/PTEN信号通路基因检测策略1
样本选择：优先选择原发灶或非骨转移灶样本，骨活检样本因处理方式会降低核酸质量，影响检测准确性。此外，应首选最新活检组织，若无可行活检，可使用原发灶或转移灶的存档肿瘤组织；组织活检不可行时，循环肿瘤 DNA（ctDNA）可作为无创替代方案。
检测方法：下一代测序（NGS）因高通量、可同时检测多种异常及成本效益优势被广泛认可，可全面覆盖相关突变；PCR可作为补充方法，但目前国内PIK3CA PCR试剂盒尚未覆盖所有突变位点，且无AKT1突变的PCR检测试剂盒，仍需进一步研发验证。
不同治疗方案的排序选择
AKT抑制剂：多数专家认可Ⅲ期CAPItello-291研究的阳性结果，该研究纳入了大量CDK4/6i经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。结合其临床疗效、可控的安全性及患者生活质量改善，卡匹色替联合氟维司群治疗方案在既往接受过CDK4/6抑制剂治疗且存在PI3K/AKT/PTEN通路基因改变的HR+晚期乳腺癌患者中，展现出良好的获益-风险比。基于精准医疗原则，在临床实践中，对于既往接受过CDK4/6抑制剂治疗且伴有PI3K/AKT/PTEN通路基因改变的患者，应优先将卡匹色替等AKT抑制剂作为二线治疗方案。
其他治疗方案的排序
对于辅助ET期间或治疗结束后12个月内快速进展的PIK3CA突变患者，INAVO120研究证实的伊那利塞联合方案可作为优先治疗选择，但需关注血液毒性、高血糖、口腔炎等AE。
对于存在PI3K/AKT/PTEN通路基因改变的患者，CAPItello-291研究确立了卡匹色替联合氟维司群二线标准治疗方案的地位。若无通路基因改变，可选择CDK4/6i跨线治疗，其优势在于可及性高且无需基因检测，但需注意整体获益有限。
对于无法从ET中获益的患者（如一线ET治疗≤6个月进展、二线ET治疗失败），若为HER2低表达（包括低表达和超低表达），基于DESTINY-Breast06研究结果，T-DXd应作为首选方案。
总结
HR+/HER2-乳腺癌已逐步进入精准诊疗时代。靶向PI3K/AKT/PTEN信号通路关键分子在HR+/HER2-晚期乳腺癌精准治疗中展现出广阔前景。PI3K/AKT/PTEN信号通路抑制剂不仅有望为辅助内分泌治疗后快速进展的患者提供新的一线治疗选择，更有望突破CDK4/6i 治疗后的临床困境。未来，随着精准检测技术的普及和成本降低，以及更多靶向药物的研发，HR+/HER2-晚期乳腺癌的精准诊疗将迎来更大突破。
参考文献：
1.Gong C, et al. Precision diagnosis and treatment of PI3K/AKT/PTEN signaling pathway in HR-positive advanced breast cancer: perspectives from Chinese experts. Transl Breast Cancer Res. 2025 Jul 2;6:36.
审批编号：CN-178870
有效期至：2027-02-11
本文由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不可用于推广目的。
撰写：Ninian
审校：Ninian
排版：Atai
执行：Atai
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