JCI | 胡争/田训团队提出宫颈癌精准治疗新策略：多组学整合分析揭示四大分子亚型与个性化干预方案|亚型|免疫|治疗|田训|肿瘤|胡争

宫颈癌是全球女性第四大常见恶性肿瘤，亦是导致女性癌症相关死亡的主要病因之一。尽管疫苗接种与筛查策略已在部分区域取得成效，全球范围内宫颈癌的疾病负担仍居高不下。这一困境凸显了深入解析宫颈癌发生发展分子机制的紧迫性。既往基因组研究虽已揭示部分突变特征，但未能系统揭示基因变异如何重塑蛋白质组及其功能网络，进而制约了精准治疗策略的开发。

为填补这一空白， 2026年2月10日，武汉大学中南医院胡争教授联合华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院田训教授团队，在 The Journal of Clinical Investigation 上发表题为 Proteogenomic characterization of cervical cancer identifies biological insights and subtype-specific therapeutic strategies 的文章。该研究首次对宫颈癌开展全基因组、转录组、蛋白质组及磷酸化蛋白质组多维整合分析，系统解析宫颈癌恶性进展的分子逻辑，提出具有临床转化潜力的分子分型体系，并为宫颈癌精准分类与个性化治疗开辟新路径。同时，研究团队构建的高质量多组学数据库，也为后续致病机制探索与新药靶点发现提供了关键基础。

一、绘制宫颈癌ecDNA全景图谱，揭示杂合人‑HPV ecDNA主导地位

既往宫颈癌基因组研究多依赖外显子测序，难以解析染色体外 DNA（extrachromosomal DNA，ecDNA）等复杂结构变异。本研究利用全基因组测序，系统描绘宫颈癌ecDNA图谱，发现约39%的样本存在ecDNA扩增，其中高达84%携带人‑HPV融合序列的杂合ecDNA。ecDNA并非随机分布，而是显著富集ERBB2、MYC、PVT1等高拷贝癌基因。ecDNA阳性肿瘤在RNA输出、转录延伸及选择性剪接等通路上呈现蛋白质表达及磷酸化水平系统性上调，提示ecDNA通过重塑RNA转录调控网络驱动肿瘤演进。功能实验证实，靶向ecDNA可显著抑制宫颈癌细胞增殖能力。这一发现为基于ecDNA清除策略（如小分子靶向药物或CRISPR-Cas9）的精准干预提供了理论依据。

二、全球首次鉴定人‑HPV融合肽，拓展免疫治疗新抗原谱系

研究团队通过基因组‑转录组‑肽段谱纵向比对，筛选出11条高置信度人‑HPV融合肽，确证HPV整合可直接产生人‑病毒融合转录本及融合蛋白。这是国际上首次通过质谱法在宫颈癌组织中鉴定人‑HPV融合肽，为肿瘤免疫治疗提供了潜在的新抗原靶点。值得注意的是，融合肽对应的基因组断点与杂合ecDNA上人‑HPV断点高度一致，提示杂合ecDNA可能是融合肽的来源之一。该发现极大深化了对HPV整合驱动宫颈癌分子演化的理解。

三、定义四种预后相关分子亚型，开发可转化临床的分型分类器

基于转录组与蛋白组非负矩阵分解（Non-negative Matrix Factorization, NMF），研究将宫颈癌划分为四种具有显著生物学与临床异质性的亚型：

C1（EMT型）：以上皮‑间充质转化特征为主，可靶向EMT关键分子；
C2（增殖/剪接失调型）：RNA剪接相关蛋白（如SF3B5、MFAP1）高度依赖，对剪接抑制剂敏感；
C3（免疫富集型）：免疫检查点抑制剂响应率显著较高；
C4（分化/角化型）：角蛋白（如KRT16）持续激活Src‑AKT‑mTORC通路，具相应靶向策略。

为实现分型体系的临床落地，团队构建了包含CDH13、TP53BP1、NNMT、HSPB1的四蛋白分类器，并在独立队列中验证其分型效能及预后预测能力。尤为突出的是，在接受免疫治疗的宫颈癌患者中，该分类器判定的C3亚型客观缓解率达90%，而非C3亚型仅18%。该工具可高效筛选免疫治疗优势人群，具备直接临床转化价值。

综上，本研究完成了国际首项宫颈癌全基因组‑蛋白质组学整合研究，系统构建了宫颈癌新型分子分型框架及可转化的四蛋白分类器；同时绘制了涵盖HPV整合位点、ecDNA图谱、人‑HPV融合肽的全景分子图谱。这一综合性资源不仅为宫颈癌精准分层治疗提供了决策依据，也为全球宫颈癌研究界贡献了高质量的多组学数据基础。

该文章的通讯作者为武汉大学中南医院胡争教授、国家蛋白质组中心（北京）朱云平教授、浙江大学妇产科医院汪辉教授、武汉市中心医院田训教授。共同第一作者为华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院田训教授、王志、方田，国家蛋白质组中心（北京）李满生、刘祎等。

https://www.jci.org/articles/view/199497

制版人：十一

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