哺乳动物精子发生是一个高度协调的复杂过程，依次经历精原细胞有丝分裂、精母细胞减数分裂和精子形成三个阶段。在此过程中，位于睾丸曲细精管内的支持细胞作为唯一的体细胞类型，发挥着至关重要的作用。它们通过构建血睾屏障、执行合成与分泌功能、进行物质吞噬以及提供结构支撑等多种方式，为生精过程提供必需的微环境与支持。 RNA 外切体复合物的核心核糖核酸酶 DIS3 是转录后调控的关键因子，其在两性生殖系统发育中的作用已有报道， 然而 该酶在雄性支持细胞发育中的具体生理功能仍不清楚 。
近日， 山东大学生命科学学院 汪正品 课题组在Development杂志在线发表了题为DIS3 ribonuclease regulates Sertoli cell development to support spermatogenesis in mice的研究论文，该研究通过构建支持细胞条件性敲除小鼠模型，结合多组学方法，初步揭示了 DIS3 调控支持细胞发育进而促进精子发生的 分子 机制 。
该研究 通过 利用 A mh -C re 小鼠在 支持 细胞 中 特异性敲除 Dis 3 基因 （ D is 3 cKO ），结合多组学 方法 ，阐明了 DIS3 在 支持细胞发育及成熟中 的关键作用。研究人员发现 D is 3 cKO 成年雄性小鼠表现为完全不育，睾丸显著萎缩 。 组织学分析显示生精小管内 精子发生障碍，支持细胞数量显著减少以及排列紊乱 。 进一步研究发现，支持细胞敲除 D IS3 ，支持细胞增殖能力显著降低，而凋亡显著增多。支持细胞骨架结构异常，血睾屏障完整性受损。随后通过单细胞测序对对照组和 D is 3 cKO 组的支持细胞进行了聚类分析 和拟时序分析， 结果发现 D is 3 cKO 组的支持细胞大多聚集于未成熟的细胞群，而对照组的支持细胞聚集于成熟的细胞群，表明 D is 3 cKO 组的支持细胞成熟分化过程受损 。由于支持细胞的发育异常，进而导致了支持细胞和生精细胞之间的细胞通讯受损，最终 导致精子发生障碍 。
为解析分子机制，本研究 通过 单细胞测序 对支持细胞差异基因进行分析，取上调的基因与之前已经发表的 D IS3 CLIP- seq 数据进行联合分析，结果发现 p 53 和 Wnt 信号通路在 D IS3 敲除的支持细胞中异常 活跃 。 基因表达分析 以及免疫荧光染色也证实了这一结果。随后通过在体注射 p 53 和 Wnt 信号通路的抑制剂，可以部分减轻条件性敲除小鼠的表型。
综上所述， 本研究结果表明，支持细胞中 DIS3 的缺失会抑制其增殖并显著促进凋亡，进而导致支持细胞发育异常。该异常表现为细胞骨架结构紊乱、血睾屏障完整性破坏以及细胞间通讯受损。伴随 p53 与 Wnt 信号通路的异常 活跃 ，支持细胞的成熟分化过程受到严重损害 。
D IS3 调控 支持细胞发育过程模式示意图
山东大学生命科学学院博士研究生 王啸 和 博士后 李娜娜 为 本 论文的共同第一作者， 汪正品 教授为 独立 通讯作者。
原文链接：https://doi.org/10.1242/dev.205166
制版人：十一
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