探索宇宙奥秘 · 理性思考
阿尔茨海默病患者逐渐失去记忆，抑郁症患者长期情绪低落，癫痫患者突发抽搐。这些看似不同的神经系统疾病，病根可能指向同一个分子开关。
中国科学院上海有机化学研究所领衔的研究团队，首次从小鼠全脑中直接提取出天然的NMDA受体。他们不仅看清了它的完整形态，还捕获到其工作时"大门敞开"的瞬间。这项发表于《自然》的研究，解开了困扰学界数十年的谜题。
神经元通过突触相互连接，形成复杂的神经网络。突触传递强度的动态变化，称为突触可塑性。这正是人类学习和记忆的细胞基础。
在这个过程中，NMDA受体扮演着核心角色。它就像一道精密的门控，控制着钙离子进出神经元，决定信号是增强还是减弱。
这道门开得太小，记忆无法形成。开得太大，又可能引发神经兴奋毒性，导致细胞死亡。因此，NMDA受体的功能异常，与癫痫、精神分裂症、抑郁症、阿尔茨海默症等多种疾病密切相关。
解析天然状态下NMDA受体的亚基组成和门控机制，对于开发靶向特定亚型的治疗药物具有重要意义。
长期以来，科学界对NMDA受体的研究大多依赖体外重组表达。科学家将受体基因转入细胞系，培养出结构整齐的受体样本。这些方法虽然方便操控，但存在明显缺陷。
大脑中的内源受体，其亚基组成和构象动态远比体外版本复杂。人工环境可能改变受体的天然构象，导致药物筛选出现偏差。
如何直接从脑组织中解析内源受体结构，成为该领域亟待突破的重要挑战。
研究团队建立了免疫亲和纯化技术路线。他们从小鼠全脑组织中，首次成功提取出高纯度的内源NMDA受体。这相当于在复杂的脑组织" soup "中，精准打捞出了目标分子。
研究团队运用单分子全内反射荧光显微镜和冷冻电镜技术，对这些天然受体进行高分辨率结构解析。他们共鉴定出十种不同的组装结构，清晰呈现出内源NMDA受体丰富的构象多样性。
这一发现远超此前基于重组受体的认知。数据显示，含GluN2A亚基的NMDA受体在小鼠全脑中占主导地位。
研究进一步揭示，GluN2A亚基的氨基末端结构域具有高度灵活性。这种灵活性正是GluN2A型受体具备快速动力学特征和独特药理学性质的结构基础。
研究团队在内源性GluN1-GluN2B受体中，捕获到一个此前从未观察到的完全开放构象。这是该领域长期追求的关键状态。
结构数据显示，受体通道门控区域的M3螺旋，在GluN1和GluN2B两个亚基中均发生明显的向外旋转。这种旋转导致离子通道孔径显著扩大，从而实现真正意义上的通道开放。
过去几十年，学界一直在推测配体结合如何驱动受体通道完全开启。这次研究提供了直接的结构证据，揭示了从配体结合到离子通道开放的完整门控机制。
这一发现解决了NMDA受体研究领域长期悬而未决的关键科学问题。
这项研究标志着中国科学家在神经受体结构生物学领域取得重要突破。回顾历史，NMDA受体的研究始于20世纪80年代。欧美科学家率先克隆了受体亚基，建立了体外表达体系。日本学者在电生理学研究方面贡献卓著。
在结构解析方面，美国、德国科学家曾率先解析了多个重组NMDA受体的晶体结构。但这些研究始终未能触及内源受体的真实面貌。
过去十年，中国在结构生物学领域快速崛起。2017年诺贝尔化学奖授予冷冻电镜技术后，中国迅速建成多个世界级冷冻电镜中心。清华大学、中国科学院生物物理研究所、上海蛋白质科学研究设施等平台，配备了最先进的电子显微镜。
这些大科学装置为解析复杂膜蛋白结构提供了关键支撑。中国科学家此前已解析了 GluN1-GluN2B 等多个重组受体的高分辨率结构。潘建伟团队在量子生物学交叉领域也有布局。
这次直接从脑组织中提取内源受体，技术要求远高于重组蛋白表达。它标志着中国在该领域从"体外模拟"向"体内真实"的跨越，从跟跑迈向并跑。
这一突破对神经系统疾病药物研发意义重大。现有靶向NMDA受体的药物（如美金刚用于阿尔茨海默症治疗）往往副作用明显。原因是它们无法区分不同亚型，影响范围过大。
新研究揭示了不同亚型受体的独特构象特征。这为开发靶向特定亚型（如特异性作用于GluN2A或GluN2B）的精准药物奠定了结构基础。未来药物可能像钥匙开特定锁一样，只调节病变相关的受体亚型。
目前，中国在该领域的研究已形成特色优势。上海有机所、上海药物所、北大医学部等机构，在化学生物学和药物设计方面实力雄厚。结合结构生物学的突破，中国有望在新一代神经精神疾病药物研发中占据先机。
从重组到内源，从静态到动态，人类对大脑分子机器的理解正在进入新阶段。这项研究不仅回答了基础科学问题，更为战胜神经退行性疾病点亮了希望之光。
热门跟贴