牙龈与牙体之间形成的结合上皮（junctional epithelium, JE）是人体极为特殊的软-硬组织界面结构，其持续维持构成抵御口腔微生物侵袭的第一道屏障。JE功能丧失是牙周炎发生与进展的核心环节。然而，与皮肤或气道上皮相比，JE的再生机制长期未被清晰界定。损伤后，上皮是如何决定形成特化的封闭结构，而非转化为松散的袋状上皮，其内在分子调控逻辑至今仍然是领域内的空白。
近日，武汉大学口腔医院/泰康生命医学中心刘欢课题组联合张玉峰课题组在Cell Reports发表题为A p63-dependent molecular switch directs epithelial fate to form a specialized seal at the tooth-gingiva interface的研究论文，系统从体内水平揭示了一个决定牙龈上皮命运的关键分子轴——p63-RUNX1-ODAM轴，阐明其如何驱动基底祖细胞分化为功能性结合上皮，而非角化上皮，并为牙周软硬组织再生提供明确的全新的细胞类型和分子基础。
一、单瓣手术显著改善牙龈退缩并提示祖细胞生态位的重要性
通过对44例牙周手术患者进行回顾性分析，研究团队比较了单瓣手术（SFA）与双瓣手术（DFA）的临床结局。结果显示，SFA显著提高临床附着水平（CAL）并明显减少牙龈退缩（GR），尤其在联合GTR治疗时优势更加显著。这一有趣的临床现象提示，保留更多牙龈组织及其祖细胞生态位，可能是促进功能性JE再生的关键因素。
二、ODAM定义功能性结合上皮并揭示其空间结构特征
研究团队建立小鼠龈切模型，结合单细胞RNA测序与免疫荧光分析，识别出一个特异表达 Odam+ 的上皮亚群。ODAM与角化标志LOR互斥表达，且ODAM蛋白严格定位于牙面侧结合上皮。通过构建Odam3×Flag-tdT敲入小鼠并进行3D组织透明化重建，研究发现ODAM+区域形成连续环绕牙颈部的“封闭带”结构，其宽度高度稳定（约71±5 μm）。这些结果确立了ODAM作为功能性结合上皮的特异标志分子，并为研究JE发育与再生提供了遗传工具。
三、结合上皮直接来源于Krt5+基底祖细胞
通过RNA velocity与伪时序分析，研究发现基底层细胞分化为三条彼此独立的轨迹，分别通向角化上皮（Lor+）、增殖细胞群（Mki67+）及结合上皮（Odam+），且分化路径之间未见交叉。Krt5+谱系追踪进一步证实，损伤后再生的结合上皮完全来源于Krt5+基底祖细胞。上述结果表明，结合上皮为基底祖细胞分化形成的独立谱系，而非角化上皮的转化产物。
四、局部损伤激活远端基底祖细胞迁移参与再生
在明确结合上皮来源于Krt5+基底祖细胞后，研究团队进一步利用Krt5CreERT2示踪小鼠模型解析再生过程中的细胞动态。通过局部4-OHT诱导标记与单侧龈切模型发现，局部损伤不仅促进邻近基底层细胞增殖，还诱导远端未损伤区域的Krt5+细胞向损伤部位迁移参与修复。相反，在双侧龈切模型中，当远端结合上皮及其祖细胞储备同时被去除时，功能性结合上皮无法正常重建。上述结果表明，结合上皮再生依赖远端基底祖细胞的动员与补充，为单瓣手术优于双瓣手术提供了明确的生物学解释，即保留远端祖细胞生态位有助于维持功能性封闭结构的重建。
五、p63-RUNX1-ODAM轴构成结合上皮命运决定开关
通过微量细胞多组学分析，研究发现结合上皮特异开放染色质区域显著富集p63结合位点。进一步机制实验表明，p63直接结合Runx1启动子区域，RUNX1则直接调控Odam表达；在p63缺失模型中，RUNX1与ODAM表达显著下降，而在此背景下外源性过表达RUNX1可部分恢复结合上皮再生能力。与此相对，p63-KLF4轴主要驱动角化上皮分化，并不参与结合上皮形成。上述结果表明，p63通过选择性激活RUNX1而非KLF4，引导基底祖细胞向结合上皮谱系分化，构成牙-龈界面特化封闭结构形成的分子开关。
本研究突破了对结合上皮再生长期停留于组织学描述的认知，在揭示牙周上皮显著异质性的基础上，将其确立为由特定转录轴精确调控的命运决定过程，阐明了p63通过选择性激活RUNX1而非KLF4，引导基底祖细胞分化为功能性结合上皮并维持牙-龈界面封闭结构的新机制。这不仅为理解软硬组织界面上皮的特化形成及其谱系分化逻辑提供了分子层面的解释，也为优化牙周手术策略及促进种植体软组织整合开辟了新的生物学路径。
武汉大学口腔医院/泰康生命医学中心刘欢教授和张玉峰教授为本文共同通讯作者。武汉大学口腔医学院博士生梁钰为本文第一作者。武汉大学陈智教授、裴斐副教授，华中科技大学费鹏教授和武汉慧观生物科技有限公司对本研究提供了重要支持。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.116981
制版人：十一
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