超越淀粉样斑块：科学家揭示阿尔茨海默病中更广泛的化学紊乱|免疫性疾病|化学紊乱|拉曼|淀粉样斑块|王子阳|蛋白|阿兹海默症|阿尔茨海默病

莱斯大学的科学家利用高光谱拉曼成像和机器学习技术，首次在动物模型中创建了完整的、无标记的阿尔茨海默病大脑分子图谱。该团队不依赖染料或分子标签，而是捕捉了大脑在其自然状态下的化学信息，揭示了与阿尔茨海默病相关的变化分布不均，且其影响范围超出了淀粉样蛋白斑块本身。

研究第一作者王子阳（Ziyang Wang）。图片来源：Jorge Vidal/莱斯大学

一种新的基于光的成像技术，绘制出了前所未有的阿尔茨海默病大脑化学图谱。

莱斯大学的研究人员完成了他们所称的首个、完整的、无标记的阿尔茨海默病动物模型大脑分子图谱。简单来说，他们创建了一个覆盖全脑的“化学地图”，可以帮助科学家研究该疾病似乎在何处扎根，以及它如何随时间扩散。阿尔茨海默病也是一个重大的公共健康威胁，其致死人数超过了乳腺癌和前列腺癌的总和。

该团队没有仅仅关注经典的病理标志物，而是使用基于光的成像技术结合机器学习，研究大脑的基础化学构成。他们的研究发表在《ACS应用材料与界面》期刊上，表明与阿尔茨海默病相关的化学变化在大脑中呈斑片状分布，而非均匀一致。研究还表明，这些变化延伸到了淀粉样蛋白斑块之外，而淀粉样蛋白斑块是该病最著名的特征。

为了解读这些化学差异，研究人员使用了高光谱拉曼成像，这是拉曼光谱的一种特殊形式。该方法利用激光捕捉分子“指纹”，使科学家能够根据化合物散射光的方式来区分它们。

“传统的拉曼光谱对每个分子位点进行一次化学信息测量，”莱斯大学电气与计算机工程博士生、该研究第一作者之一王子阳（Ziyang Wang）说：“高光谱拉曼成像则在整个组织切片上重复这一测量数千次，以构建完整的图谱。其结果是一张详细的图像，展示了化学组成在大脑不同区域间的变化。”

利用这种方法，研究人员一次扫描一个组织切片，扫描了整个大脑。他们汇集了数千个重叠的光谱，生成了健康和受阿尔茨海默病影响大脑的详细分子图谱。这些数据是在无标记的情况下收集的，这意味着样本在成像前没有经过染料、荧光蛋白或分子标签的处理。

“这意味着我们观察的是大脑的本来面目，捕捉其化学构成完整、未改变的肖像，”王子阳说：“我认为这使得该方法更加客观，更适合发现可能被遗漏的新的疾病相关变化。”

机器学习揭示隐藏模式

由于高光谱成像产生海量信息，该团队依靠机器学习来分析数据。他们从无监督机器学习开始，这种学习无需事先指导要寻找什么，就能检测出模式。这些算法根据分子信号的相似性对组织样本进行分组。

研究人员随后应用了监督机器学习，用已被识别为阿尔茨海默病或非阿尔茨海默病的样本训练模型。这使得他们能够衡量不同大脑区域显示出与该疾病相关的化学特征的强度。

“我们发现阿尔茨海默病引起的变化并非均匀地分布在整个大脑中，”王子阳说：“一些区域显示出强烈的化学变化，而其他区域受影响较小。这种不均匀的模式有助于解释为什么症状会逐渐出现，以及为什么只关注单一问题的治疗方法收效有限。”

分析还揭示了健康和患病大脑之间更广泛的代谢差异。胆固醇和糖原的水平在不同的大脑区域各不相同，在记忆相关的区域，尤其是海马体和皮层，发现了最显著的差异。

“胆固醇对于维持脑细胞结构很重要，而糖原则充当局部能量储备，”电气与计算机工程、材料科学与纳米工程副教授、该研究通讯作者黄盛熙（Shengxi Huang）说：“总之，这些发现支持了这样一种观点，即阿尔茨海默病涉及大脑结构和能量平衡的更广泛紊乱，而不仅仅是蛋白质的积聚和错误折叠，”黄盛熙补充道，她也是肯尼迪研究所、莱斯先进材料研究所和斯莫利-库尔研究所的成员。

从概念到全脑图谱

这个项目的想法源于关于如何以不同方式研究阿尔茨海默病大脑的长时间讨论。

“起初，我们只测量了大脑组织的小区域，”王子阳说：“然后我想，如果我们能绘制出整个大脑的地图，获得一个更广阔的视角呢？经过好几轮的测试和反复试验，测量和分析才得以很好地协同工作。”

王子阳记得第一次看到阿尔茨海默病大脑完整化学图谱时的兴奋之情。

“在常规成像下不可见的模式浮现了出来，”王子阳说：“看到这些结果深感满足。感觉就像揭示了一个一直存在、等待被正确分析方法发现的隐藏信息层。”

通过提供首个在无染料或其他分子标记物情况下创建的阿尔茨海默病大脑详细化学图谱，这项研究为从整体上理解该疾病开辟了一个新视角。研究人员表示，他们希望在此知识基础上，能够实现更早期的检测和更好的策略来减缓疾病进展。

资助声明：该研究得到以下机构支持：美国国家科学基金会（资助号：2246564, 1934977）、美国国立卫生研究院（资助号：1R01AG077016）以及韦尔奇基金会（资助号：C2144）。