前言：JAK-STAT信号通路是I/II型细胞因子信号的关键途径。
该通路核心成员包括四种Janus激酶（JAK1～3和TYK2）和七种转录激活因子（STAT1～4、STAT5A、5B和STAT6）。
细胞因子与受体结合后诱导受体二聚化，随后与受体偶联的JAK相互靠近并发生转磷酸化，从而激活JAK。
活化的JAK随即磷酸化胞内的酪氨酸残基，为含有SH2（Src同源2）结构域的信号蛋白（如STATs）提供结合位点。
STATs招募后被JAKs磷酸化，随后形成同源或异源二聚体，并转移至细胞核内，启动靶基因的转录，从而调控细胞功能。
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靶向 JAK 的药物
靶向JAK的药物大致分为三类：
ATP竞争性小分子抑制剂，通过阻断ATP结合来抑制激酶活性。此类抑制剂往往谱系广、易产生跨家族的抑制，安全性挑战较大；
非催化位点或别构抑制，如 TYK2 的 PKD 口袋抑制剂，能够实现更高选择性和潜在更低的免疫抑制副作用；
靶向转录因子STAT，包括抑制剂、降解剂，或通过抑制 STAT 的二聚化、DNA 结合及转录激活功能来实现抑制。
迄今全球范围内已有超15种JAK抑制剂批准用于多种免疫性疾病、血液系统疾病以及部分感染性疾病。
常见药物包括Ruxolitinib、Baricitinib、Tofacitinib、Fedratinib、Momelotinib、Pacritinib等。它们多为ATP竞争性的JAK抑制剂，覆盖JAK四个家族成员的不同组合。
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JAK 的痛点
虽然有效，但JAK抑制剂临床使用伴随着显著安全挑战。黑框警告覆盖感染、血栓、心血管事件、肿瘤风险等，尤其在长期疾病治疗中需严密监测。
主要原因是JAK激酶结构域具有保守激酶折叠，其ATP结合口袋由保守催化区组成，高度保守性导致了脱靶效应和剂量限制性毒性的风险。
此外，JAK在细胞因子受体复合物中常以异源二聚体形式发挥作用（如，JAK1/JAK3或JAK1/TYK2）。抑制其中一个JAK可能会干扰多个信号通路，使得特异性调节非常复杂。
临床上JAK抑制剂选择性具有浓度依赖，低剂量具有选择性的抑制剂在高暴露量下可能会失去特异性，导致对其他JAK或无关激酶的非预期抑制。
JAK-STAT信号具有高度细胞类型和疾病状态特异性，JAKs、STATs和细胞因子受体的表达水平因细胞类型和疾病状态而异，影响了抑制剂的疗效和安全性。
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解决方案
为克服现有JAK抑制剂的局限性，药物研发人员正探索新的开发策略，以提高抑制剂的选择性、疗效和安全性。
开发II型抑制剂，这类抑制剂结合ATP口袋及一个只有在激酶构象改变（DFG-out状态）时才可接触的疏水性口袋，将激酶锁定在非活性状态。
别构抑制剂，这类抑制剂通过结合非ATP结合位点来调节激酶活性，有望实现更高的选择性。
另外，除靶向JAK外，还可通过靶向 STAT蛋白等传统难以成药的靶点发挥作用。 与JAK相比，STAT蛋白作为转录因子，直接靶向通常更具挑战性， 目前尚无获批的STAT抑制剂 。
早期以 SH2 口袋抑制剂、DBD 抑制、或干扰STAT二聚化的肽类/伪肽类化合物为主。近年来，若干小分子 SH2 抑制剂（针对 STAT3、STAT5、STAT6 等）进入临床前阶段。
STAT 蛋白的降解（如PROTAC、DCAF/CRBN 等偶联降解）正成为最具潜力的治疗新星。通过降解可快速降低靶蛋白水平，覆盖非催化性/非磷酸化状态的功能，并降低耐药性产生。
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老靶点，但前途无量
作为老靶点，随着基础研究认知的深入，JAK 抑制剂除了已获批适应症，正在向更广泛的疾病领域扩展，包括神经炎症性疾病、实体瘤、糖尿病、乳糜泻和自身免疫性疾病等。
JAK–STAT 通路作为细胞信号传导的核心节点，在免疫炎症疾病、血液病和肿瘤学等领域具有广泛且深远的治疗潜力。
现有的小分子 JAK 抑制剂已改变了大量患者的临床结局，但安全性与耐受性挑战仍需通过谱系化的药物设计、全方位的监测和个体化治疗来优化。
STAT抑制剂的临床进展相对滞后，但降解策略如 PROTAC 等降解靶蛋白的策略提供了新路径。未来，集合分子设计、精准生物标志物、以及多模态药物治疗的创新组合，或将把 JAK–STAT 靶点的治疗潜力转化为更高的治疗效益与更低的风险。
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