摘要：癌症疫苗作为极具潜力的免疫治疗手段，历经百年发展终于在测序技术和肿瘤微环境研究加持下迎来新突破。新抗原靶向策略成为研发核心，单药治疗效果有限的问题也因与免疫检查点抑制剂等联合使用得到改善。本文梳理了癌症疫苗的研发现状，分析了影响疫苗疗效的关键因素，总结了新抗原疫苗的最新临床进展，并探讨了当前研发面临的挑战与未来优化方向，为癌症疫苗的临床转化提供参考。
一、百年求索，癌症疫苗的发展困局
癌症疫苗的研发最早可追溯到百年前，科利博士用灭活细菌鸡尾酒诱发抗肿瘤反应，开启了抗癌疫苗的探索之路。其核心原理是激活抗原特异性T细胞，实现肿瘤的精准控制并产生长效免疫记忆。遗憾的是，数十年研发仅一款靶向前列腺酸性磷酸酶的sipuleucel-T获FDA批准，且无法带来长效临床获益。即便获批的溶瘤病毒T-VEC和卡介苗BCG，也仅能带来有限的生存获益。反观免疫检查点抑制剂（ICI），虽能在部分肿瘤中实现完全缓解，但仅10%-15%的患者能从中获益，二者的局限性让联合治疗成为必然选择。
二、疗效受限的关键：肿瘤微环境与免疫抵抗
癌症疫苗的作用机制依托癌症免疫循环，树突状细胞摄取肿瘤抗原后激活T细胞，迁移至肿瘤微环境（TME）实现肿瘤杀伤。但TME中存在的调节性T细胞、髓系来源抑制细胞等免疫抑制细胞，会直接削弱疫苗的免疫激活效果。不仅如此，肿瘤还会通过MHC-I下调、抗原加工通路破坏、免疫编辑等方式产生免疫抵抗，部分肿瘤细胞还会丢失高免疫原性抗原，让疫苗靶向失去靶点。而佐剂的合理选择能有效提升抗原免疫原性，绕开免疫耐受，这也成为疫苗研发的重要考量因素。
三、疫苗靶向抗原的选择：从共享抗原到个性化新抗原
肿瘤抗原是癌症疫苗的核心靶点，主要分为肿瘤相关抗原（TAA）、肿瘤特异性抗原（TSA）和病毒抗原。TAA作为未突变的自身蛋白，因在正常细胞中少量表达易引发脱靶毒性，且受胸腺中枢耐受限制，临床效果不佳，MAGE-A3疫苗的三期临床试验失败就是典型案例。而新抗原作为TSA的核心类型，由肿瘤体细胞突变产生，仅在肿瘤细胞表达且无中枢耐受，成为下一代癌症疫苗的理想靶点。目前临床研究仍以TAA为主，但新抗原靶向疫苗的占比正快速提升（图1）。
注：太阳图展示了北美和欧洲正在进行及已完成的疫苗临床试验，内层为年份，中层为靶抗原类型，外层为疫苗类型
四、新抗原疫苗的临床突破：多平台齐头并进多肽类个性化新抗原疫苗
2014-2016年启动的多肽新抗原疫苗临床研究，已证实其在黑色素瘤、胶质母细胞瘤等多种实体瘤中的安全性和免疫原性。PGV001疫苗能同时激活T细胞和B细胞免疫，胶质母细胞瘤患者联用该疫苗后，90%出现疫苗诱导的T细胞反应，且免疫应答与生存期改善相关。与ICI联合时，多肽疫苗还能触发表位扩散，激活非疫苗靶向的新抗原免疫反应，9名肾癌患者联用后36个月无复发，展现出长效获益潜力。
核酸类个性化新抗原疫苗
为解决多肽疫苗MHC-I提呈效率低的问题，mRNA/DNA疫苗应运而生，能实现抗原胞内表达，大幅提升CD8+T细胞激活效率。早在新冠疫情前，mRNA新抗原疫苗就已在黑色素瘤中证实有效性，而autogene cevumeran联用阿替利珠单抗治疗胰腺癌，让50%患者产生强效CD8+T细胞反应，且应答强度与无复发生存期相关。mRNA-4157联用帕博利珠单抗的随机二期试验，更是首次为新抗原疫苗联合ICI提供了统计学证据，显著提升黑色素瘤患者的无复发生存率。DNA疫苗虽也能诱导新抗原特异性免疫，但CD8+T细胞偏向性仍需验证。
共享新抗原疫苗：兼顾个性化与可及性
个性化新抗原疫苗存在研发周期长、成本高的问题，共享新抗原疫苗成为破局方向，其靶向KRAS、TP53等高频驱动突变，能实现通用化生产。靶向mKRAS的两亲物疫苗，在胰腺癌和结直肠癌患者中诱导了强效的T细胞反应，且强应答患者的无复发生存期和总生存期显著延长。但多表位疫苗存在免疫优势问题，部分抗原会压制其他抗原的免疫应答，通过增加抗原载量可有效改善这一问题，为后续研发提供了新思路。
目前全球已有多款新抗原疫苗进入临床研究，涵盖多肽、核酸、细胞、病毒等多种平台，且多与ICI、化疗等联合使用，覆盖胰腺癌、肺癌、黑色素瘤等多种肿瘤（表1）。
表1 正在进行的新抗原疫苗临床试验汇总
抗原类型
疫苗类型
靶向新抗原
联合方案
疾病类型
入组人数
试验编号
共享新抗原
多肽
mKRAS
纳武利尤单抗+伊匹木单抗
结直肠/胰腺癌
30
NCT04117087
共享新抗原
病毒
未公开
伊匹木单抗
骨髓增殖性肿瘤
60
NCT05444530
个性化新抗原
RNA
个体化私有突变
阿替利珠单抗+化疗
胰腺癌
20
NCT04161755
个性化新抗原
多肽
个体化私有突变
帕博利珠单抗
局部晚期/转移性实体瘤
36
NCT05269381
个性化新抗原
细胞
个体化私有突变
纳武利尤单抗+标准化疗
胰腺腺癌
12
NCT04627246
注：表中为部分代表性试验，其余试验详见原文，除标注外均为1/2期临床试验
五、研发路上的拦路虎：新抗原疫苗的核心挑战
新抗原疫苗虽前景广阔，但临床转化仍面临诸多挑战。新抗原的表达水平普遍偏低，低突变负荷肿瘤还存在靶点匮乏问题，即便能筛选出靶点，从肿瘤测序到疫苗制备也需6-12周，难以满足快速进展患者的治疗需求。此外，多肽疫苗存在CD4+T细胞偏向性，核酸疫苗的递送效率仍有提升空间，而共享新抗原疫苗的免疫优势问题，也让多表位疫苗的设计难度大幅增加。为解决这些问题，临床中已尝试TAA与新抗原疫苗序贯使用，在个性化疫苗制备期间为患者提供临时治疗，且初步证实了可行性。
六、破局未来：优化癌症疫苗的核心策略
想要进一步提升癌症疫苗的疗效，需从多个维度进行优化。抗原预测方面，现有算法仍存在局限，需整合DNA和RNA测序数据，结合质谱技术和湿实验验证，提升预测准确性。抗原选择上，可拓展隐蔽抗原、TEIPP抗原等新型靶点，挖掘剪接变体、内源性逆转录病毒等产生的共享新抗原，丰富靶点库。治疗时机上，新辅助治疗能利用完整肿瘤触发表位扩散，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，比辅助治疗更具潜力。联合治疗需注重给药顺序，避免ICI提前使用导致的T细胞功能异常，同时可联用化疗、放疗、抗血管生成药物等，进一步重塑肿瘤微环境。此外，还需建立标准化的免疫分析方法，开发ctDNA等无创生物标志物，实现疫苗疗效的精准监测。
七、总结与展望
测序技术和抗原设计的进步，让癌症疫苗从研发空想逐步走向临床管线，新抗原疫苗更是在胰腺癌等ICI耐药肿瘤中展现出独特优势。但目前多数研究仍处于早期阶段，缺乏大型随机对照试验的验证，疫苗的最佳抗原数量、给药剂量等关键问题仍未明确。未来的研究需聚焦早期肿瘤，采用TAA与新抗原结合的混合策略，开展更多高质量的临床试验，同时深入解析肿瘤微环境的免疫抵抗机制，推动癌症疫苗融入肿瘤标准治疗，让这一百年研发的免疫治疗手段，真正为癌症患者带来长效获益。
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