分子胶药物通过诱导、稳定或增强蛋白质-蛋白质相互作用(PPI),拉近靶蛋白与E3连接酶的距离,实现传统小分子难以靶向的蛋白质降解,为攻克“不可成药”靶点提供了新策略。爱思益普生物公司构建了整合蛋白质组学、CRISPR-Cas9基因编辑和高通量筛选技术的分子胶筛选平台,为全球药企提供从靶点发现到临床前候选分子确定的全流程服务。
平台以蛋白质组学分析技术为核心,鉴定与靶蛋白相互作用的关键伴侣分子,为分子胶设计提供靶点信息。例如,在针对KRAS等“不可成药”癌基因的研发中,通过蛋白质组学分析发现潜在的相互作用蛋白,为分子胶设计提供方向。利用CRISPR-Cas9构建细胞模型,结合高通量筛选技术,平台可快速发现调控蛋白-蛋白相互作用的小分子化合物。在某针对IKZF1/IKZF3的分子胶研发中,平台通过上述方法发现可稳定IKZF1-伴侣蛋白相互作用的分子胶化合物,其降解活性较传统方法提升3倍以上。此外,平台构建的VAV1专属检测体系,基于VAV1靶点开发生化和细胞水平检测组合,通过二元/三元复合物检测、细胞内三元复合物形成验证、靶蛋白降解检测和细胞功能检测等技术,利用JESS、HiBiT技术量化降解效率,全面评估分子胶药物的活性和特异性。
通过蛋白质组学脱靶研究技术,平台可揪出潜在脱靶风险,确保药物安全性。例如,在某分子胶项目研发中,平台通过蛋白质组学分析发现化合物对非靶蛋白的微弱结合,经结构优化后成功消除脱靶效应。目前,该平台已支持多款分子胶药物进入临床前研究阶段,为攻克“不可成药”靶点提供了有力的技术支持。
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