体液免疫是适应性免疫的重要组成部分，通过记忆B细胞和长寿命浆细胞维持长期的免疫保护。其中，长寿命浆细胞（Long-lived plasma cells，LLPCs）能够在骨髓中长期存活，并持续分泌中和抗体，为机体提供持久保护。近年来，关于LLPCs存活机制的研究逐渐揭示这一过程的复杂性——骨髓微环境、免疫信号通路以及代谢状态等因素，都对其存活与功能具有重要影响。
禁食作为一种流行的营养干预手段，近年来备受关注。许多研究表明，禁食通过影响代谢途径和调节免疫反应，能够对健康产生积极影响：促进脂肪燃烧、延缓衰老、促进长寿、增强自噬、降低炎症反应、改善胰岛素敏感性等。然而，尽管禁食在健康方面显示出潜在的益处，禁食对体液免疫系统的影响仍然是一个备受关注和争议的话题，尤其是禁食对体液免疫记忆的作用，是否能够带来同样的益处？
2026年2月23日，中山大学中山医学院徐春亮教授团队在Immunity杂志在线发表题为Fasting impairs humoral immunological memory by β-hydroxybutyrate-mediated depletion of plasma cells的研究论文，首次系统揭示间歇性禁食通过酮体代谢产物β-羟基丁酸（BHB）介导骨髓中长寿浆细胞耗竭，进而损害体液免疫记忆、削弱疫苗保护效果。这一发现警示我们：禁食并非"百利而无一害"，其代谢途径可能对免疫系统造成意想不到的负面影响。
禁食和生酮饮食导致骨髓浆细胞显著减少
研究团队采用不同的小鼠禁食模型，发现禁食会导致骨髓浆细胞显著减少。在疫苗免疫和感染的模型中，随着间歇性禁食的持续，血清中特异性抗体水平和骨髓中特异性LLPCs数量显著下降，而记忆B细胞数量未受明显影响。这表明，禁食主要通过加速LLPCs耗竭，从而加速体液免疫记忆的衰退。生酮饮食处理同样会降低血清中特异性抗体水平和骨髓中特异性LLPCs数量。
β-羟基丁酸（BHB）是关键分子
进一步研究发现，禁食及生酮饮食通过诱导体内高水平的酮体，尤其是β-羟基丁酸（BHB），在骨髓浆细胞耗竭中发挥关键作用。禁食和生酮饮食过程中，机体主要能量来源从葡萄糖转向酮体，而BHB不仅作为能量分子，还充当信号分子调节免疫反应。实验表明，BHB通过激活浆细胞表面的羟基羧酸受体2（HCAR2）来介导骨髓浆细胞耗竭。
禁食削弱浆细胞骨髓驻留能力
研究团队进一步探究了禁食对浆细胞产生、归巢和存活的直接影响。实验表明，禁食并未显著改变浆细胞的生成和归巢能力，也不直接影响其在骨髓中的存活。最终，研究人员确认：禁食主要通过降低趋化因子受体CXCR4的表达，损害LLPCs在骨髓中的驻留能力，促使其迁出骨髓、进入外周循环并发生凋亡。这一机制是骨髓浆细胞耗竭的关键。
cAMP信号通路介导核心调控
基于RNA-seq数据，研究人员发现禁食小鼠中，BHB激活浆细胞表面的HCAR2，抑制了cAMP信号通路活性，从而下调CXCR4表达。为验证这一通路功能，研究者使用Forskolin（cAMP激动剂）处理，发现激活cAMP通路能够逆转禁食引发的浆细胞耗竭。这一结果进一步确认cAMP信号通路在BHB介导的浆细胞耗竭中的核心作用。
人体试验验证：间歇性禁食加速抗体衰减
为明确间歇性禁食是否影响人体抗体水平维持，研究者开展了人体试验。受试者分别进行正常饮食、16:8间歇性禁食或5:2间歇性禁食。结果显示，与对照组相比，禁食组受试者的抗体下降速度显著加快。这表明，间歇性禁食损害体液免疫记忆的分子机制在人类中同样存在。
综上所述，本研究揭示间歇性禁食通过β-羟基丁酸介导的代谢重编程，显著影响免疫记忆持续性和疫苗保护效果，为未来疫苗设计和免疫治疗策略提供了新的理论基础。研究同时揭示了禁食对机体健康具有"有利有弊"的双刃剑效应，为优化疫苗免疫效果提出了新思路。
中山大学中山医学院朱一铭博士研究生为本论文第一作者，徐春亮教授为通讯作者。研究过程中得到中山大学张辉教授、李义平教授、张译文副教授、曹楠教授，南方医科大学南方医院金华教授、中山大学附属第一医院赵继军教授、清华大学祁海教授等多位老师的大力支持。
徐春亮课题组招收免疫学方向博士后和硕博士研究生，硕士研究生可申请硕博连读（5年制），欢迎感兴趣的同学联系。
https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(26)00003-8
制版人： 十一
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