2024年7月一个下雨的日子，蒂姆·布利斯（Tim Bliss）和特耶·勒莫（Terje Lømo）心情格外愉快，一边享用早午餐一边谈笑风生，时不时拍桌子强调自己的观点。他们在挪威奥斯陆附近勒莫的家中会面，此行是为了撰写关于已故神经科学家佩尔·安德森（Per Andersen）的文章。五十多年前，他们正是在安德森的实验室里完成了具有开创意义的实验。
这两人一生只共同发表过一篇研究论文，那是在1973年。但这项工作如今被视为学习与记忆研究的一个转折点。这篇发表于《生理学杂志》（Journal of Physiology）的论文首次证明，当一个神经元——即在神经系统中接收和传递信号的细胞——足够频繁地向另一个神经元发送信号时，后者在此后面对新的信号时会作出更强烈的反应，而且这种增强并非只持续几秒或几分钟，而是可以持续数小时。
人们花了数十年才完全理解他们研究的意义，但布利斯和勒莫当时已经发现了一件重大之事：一种被称为“长时程增强作用”（long-term potentiation，LTP）的现象。如今研究人员知道，LTP是大脑学习和记忆能力的基础。今天，科学界普遍认为，LTP在加强神经元之间的连接——即突触——中发挥着重要作用，使大脑能够根据经验进行调整。越来越多的证据还表明，LTP可能在多种问题中起关键作用，包括记忆缺陷和疼痛障碍。
布利斯和勒莫此后再未共同发表研究论文。事实上，他们很快就停止了对LTP的研究——布利斯中断了大约十年，而勒莫则终其一生未再涉足这一领域。尽管两人知道他们发现了重要现象，但起初那篇论文“并没有引起太大轰动”，布利斯说。
早在20世纪70年代初，神经科学家埃里克·坎德尔（Eric Kandel）就已经证明，某些简单形式的学习可以用突触中的化学变化来解释——至少在一种海蛞蝓身上是如此。但科学家当时尚不清楚，这类发现是否同样适用于哺乳动物，或者是否能够解释更复杂、持续时间更长的学习形式，例如那些可能持续数年的记忆形成。
记忆的起源
勒莫最初发现LTP时，其实是在寻找别的东西。在奥斯陆，他研究的是一个名为海马体的脑区，一些证据表明它在哺乳动物的记忆储存中起关键作用。勒莫想知道，反复施加电刺激——大致模拟神经元信号——是否会使海马神经元对后续刺激更加敏感，正如先前研究所暗示的那样。为此，他在活体兔子的大脑中向神经元施加定时的电脉冲。令他惊讶的是，这些细胞的反应增强了，而且有时持续时间超过几分钟。但这种持久效应的研究非常耗时，而他手头还有许多其他工作要做。
就在这时，英国神经科学家蒂姆·布利斯来到奥斯陆。在加拿大麦吉尔大学攻读博士期间，他曾试图在猫的大脑中找到类似现象，却未能成功。因此，当他听说勒莫那项引人入胜的发现后，说服对方每周抽出一天时间继续深入研究。
他们使用示波器，将神经元的电反应显示为波形。他们会把每一次反应拍摄下来，以便之后分析，从而比较那些未受刺激的神经元与那些被频繁刺激的神经元的活动差异。
胶片在他们共同工作的奥斯陆市中心神经生理学研究所（Institute of Neurophysiology）冲洗出来，然后悬挂在楼梯间晾干，从顶层一直垂到地下室。之后，他们会坐在灯箱前，用印有毫米方格的纸张测量并比较所拍摄到的反应幅度。
结果清晰无误：经过几次短暂的高频刺激后，电振荡的幅度会增强，并可持续长达10小时，这表明兔子海马体中的神经元对刺激作出了更强烈的反应——这种持久变化后来被称为“长时程增强作用”。这看起来极像许多科学家所怀疑的学习与记忆的神经基础。
“哦，那真是太棒了，”勒莫说。“我们当时非常兴奋，”布利斯补充道。但他们还不打算马上发表论文：首先，他们想更好地理解自己的发现。于是，当两人先后搬到伦敦，在不同机构工作时，他们仍每周相聚继续实验。然而令他们沮丧的是，他们无法重复最初的实验结果。1971年勒莫回到奥斯陆，在原来的实验室再次尝试时，实验依然失败。
多年之后回顾，他们认为第二轮实验所用的兔子很可能处于压力之下。如今人们已经知道，压力会在海马体某些区域增强LTP，但在另一些区域抑制它——其中就包括勒莫和布利斯当年测量神经元活动的那一区域，勒莫解释说。
由于重复早期结果如此困难，勒莫决定转向研究神经元与肌肉如何相互作用。与此同时，布利斯在实验中让兔子保持清醒、而非镇静状态，并在其脑内植入电极，成功观察到了LTP。正是他在这一研究中的合作者托尼·加德纳-梅德温（Tony Gardner-Medwin）推动将两项研究背靠背发表。1973年，在多年拖延之后，布利斯和勒莫终于发表了那篇论文。
学习机制
麻省理工学院的神经科学家马克·贝尔（Mark Bear）说，布利斯和勒莫最初发现的这一现象，“当时并没有像今天这样吸引广泛关注。”贝尔补充说，当他1979年读研究生时，LTP“甚至还没写进教科书。”不过，已有一小批不断壮大的研究者对此产生了浓厚兴趣。
到20世纪80年代初，多项技术进步使LTP的研究变得更加可行。例如，研究人员可以使用从大脑中取出的海马体切片，并在体外维持其存活；这样，他们就能利用药物阻断或激活突触中不同的蛋白质，从而观察这些操作如何影响LTP。
这种方法揭示，在神经细胞表面有两种受体——专门负责跨膜传递信号的蛋白质——是LTP发生所必需的。研究人员根据用来激活它们的人工分子，将其命名为AMPA受体和NMDA受体。研究还表明，发送信号的神经元释放一种名为谷氨酸的分子，是在海马体许多突触中产生LTP的关键步骤。
一旦这些关键分子被确认，科学家便开始测试：阻断或增强LTP是否会影响实验动物的学习能力。例如，在20世纪80年代一系列重要实验中，神经科学家理查德·莫里斯（Richard Morris）发现，给大鼠注射一种阻断NMDA受体的药物，会削弱它们学习走迷宫的能力——而未经处理的大鼠则能轻松掌握路线。此外，当未经处理的啮齿动物学习时，它们的海马体中确实会出现类似LTP的突触变化。
不过，当时仍不清楚的是：诱导并维持LTP的分子事件顺序究竟是什么，以及关键变化发生在发送信号的神经元，还是在接收信号的神经元中。这一问题引发了争论。“很多自负的人进入了这个领域，”布利斯说。“而自负的人总是追逐重大问题，”勒莫补充道。贝尔虽然没有直接参与争论，但仍记得在一次冬季会议上，和研究LTP的科学家一起乘坐滑雪缆车时的情景。“他们一路上都在贬低对方的观点，因为每个人对发生的机制都有不同看法，”他说。
海马体中的连接
最终，双方的观点都有道理。LTP始于接收信号的神经元，但在大多数情况下，发送信号的神经元也会很快发生变化。除少数例外，在一个因反复使用而得到强化的突触中——至少在海马体中一个研究得较为透彻、名为CA1的区域（该区域参与空间记忆的形成与提取）——通常会发生如下过程。
首先，发送神经元将谷氨酸释放到两个神经元之间的突触间隙。随后，谷氨酸分子与接收神经元表面的AMPA受体结合。当谷氨酸与AMPA受体结合时，受体构象发生改变，在细胞膜上打开通道，使钠离子流入细胞。
钠离子的流入会降低神经元膜两侧的电位差，使细胞内部相对于外部变得不那么负，这一过程称为去极化（depolarization）。此时，LTP尚未真正发生。但如果谷氨酸的释放和AMPA受体的激活在一定时间范围内足够频繁——在实验中通常以每秒100次刺激来诱导LTP——由此产生的去极化将促使接收细胞表面的另一种重要受体，即NMDA受体，打开其自身的通道。
这会允许钙离子流入细胞，从而启动一系列分子反应，使接收神经元表面的AMPA受体数量增加。与此同时，发送神经元也会增加其靠近细胞表面储存的谷氨酸数量。两者结合——发送神经元释放更多谷氨酸，接收神经元拥有更多AMPA受体——会使这两个神经元之间的连接增强。这种增强可以持续数小时、数天，甚至数月。这正是科学家所称的长时程增强作用。
当电信号沿着一个神经元（发送神经元）传播时，会在它与第二个神经元（接收神经元）之间的连接处——即突触——释放一种化学物质谷氨酸。
谷氨酸分子会附着在接收神经元表面的蛋白质上，这些蛋白质被称为AMPA受体。当谷氨酸结合后，AMPA受体内部的通道被打开，使带正电的钠离子流入细胞。钠离子的流入降低了细胞膜两侧的电荷差（也就是说，使膜发生去极化）。
随着接收神经元内部带正电的程度增加，第二种蛋白质——NMDA受体——被打开，使带正电的钙离子流入。去极化程度进一步增强。当达到某个阈值时，接收神经元会发出自己的电信号。
如果这些事件频繁发生，接收细胞会通过增加其表面的AMPA受体数量来作出反应，使自己对谷氨酸更加敏感。发送细胞也会增加谷氨酸的释放量。两种变化共同作用，使接收神经元对发送神经元的反应增强——这一现象被称为长时程增强作用。
突触中的学习
关于LTP在学习与记忆中的作用，仍然存在许多未解之谜——尤其是在更难研究的人类身上，相比兔子和大鼠而言更是如此。但布利斯和勒莫1973年的研究开启了一个全新的研究领域，致力于揭示LTP的机制。
例如，在他们于20世纪70年代公布发现后不久，该领域的先驱之一——已故的科罗拉多大学神经科学家伊娃·菲夫科娃（Eva Fifková）——便开始利用电子显微镜研究LTP。电子显微镜通过电子束生成高度放大的图像。德克萨斯大学奥斯汀分校的神经科学家克里斯滕·哈里斯（Kristen Harris）解释说：“她会在诱导LTP之后迅速冷冻大脑，然后将其切片、拍照，并把照片打印在纸上。”
菲夫科娃对生长在神经元表面那些微小树状突起上的“棘突”产生了兴趣。这些被称为树突棘的结构形态多样，有的像蘑菇，有的像荆棘，它们负责与其他神经元建立新的连接。
通过从照片中剪下这些棘突并称量纸片重量，菲夫科娃能够比较参与LTP的棘突与未参与的棘突大小。她发现，LTP会使这些棘突明显增大。接下来的逻辑问题是——为什么？“这个问题启发了我的整个职业生涯，”哈里斯说，“我从那时起一直在研究它。”
通过构建树突棘的数字三维重建模型，哈里斯及其同事证实，LTP确实会导致树突棘生长。这种生长非常重要，因为它为细胞内部维持LTP所需的复杂生化机制腾出了空间。
突触通常位于距离神经元中央部分数百微米的地方，而大部分蛋白质合成都在神经元的中心区域进行。要维持LTP，就必须在突触附近组装新的“本地工厂”，以合成维持所需的蛋白质，例如AMPA受体。生成并组装这些用于增强突触的分子需要时间，这或许可以解释为什么我们对重复接触的事物学得更好——最好在每次之间留有一定间隔，哈里斯解释道。“每一次重复，连接都会变得更强。”
当哈里斯等研究者致力于理解LTP背后的精确分子机制时，其他科学家则继续将这些基础研究与动物的学习和记忆联系起来。例如，贝尔和他在麻省理工学院的团队，率先证明LTP参与了小鼠恐惧记忆的形成。在2006年的一项实验中，他们训练小鼠避开一个黑暗区域——那里它们曾经受到过足部电击。与此同时，研究人员利用电极记录海马体神经元的反应。“果然出现了LTP，”贝尔说：在学习之后，这些啮齿动物的神经元表现出与海马体切片中经历LTP的神经元类似的行为。
当学习带来痛苦
理解LTP如何促成恐惧与疼痛记忆，或许有助于揭示焦虑障碍和慢性疼痛的成因，并为更好的治疗方法指明方向。疼痛对动物的生存至关重要，它是一种身体受损的信号。“而且它本身也是一种学习经历，”多伦多病童医院的神经科学家迈克尔·索尔特（Michael Salter）说。“我们把手放在炉子上，然后想：‘哎呀，我不该再这么做了。’”
在过去几十年里，研究人员发现，LTP不仅局限于海马体，还发生在大脑的其他区域，例如处理恐惧的杏仁核，以及负责感知和推理的大脑皮层。此外，尽管具体机制有所不同，LTP也可以发生在神经系统的其他部分，包括脊髓，索尔特补充说。“在疼痛研究领域，很多人会认为，大脑某些区域，甚至脊髓中的LTP，可能参与了慢性疼痛。”虽然这并非“教科书式的LTP”，他补充道，“但在脊髓中，确实存在增强现象，而且NMDA受体肯定参与其中。”
据科学家所知，在中枢神经系统的大多数突触中，都可能发生某种形式的LTP。索尔特认为，在某些情况下，当疼痛变成慢性时，可能是因为传递疼痛信号的神经元发生了LTP——这种疼痛已不再发挥最初的保护作用。研究人员正在寻找一种方法，既能消除慢性疼痛，又不会削弱我们维持安全所需的保护性疼痛。然而，由于NMDA受体在协调全身神经活动中扮演着广泛而核心的角色，干预措施面临困难。例如，麻醉剂氯胺酮（ketamine）能够阻断NMDA受体，但可能带来严重副作用。科学家希望，通过找到靶向NMDA受体不同部分的新方法，能够开发出更精确的治疗手段。
还有一些科学家正在思考，如何利用我们对LTP的理解来恢复或维持痴呆症患者的记忆、减轻焦虑，甚至提升所有人的学习能力。然而，由于LTP在我们诸多行为中都起着核心作用，任何治疗方法都必须经过谨慎测试，细节将决定成败，勒莫说。“我预计，真正具有高度针对性的治疗还会在相当遥远的未来。”
例如，痴呆症中令人困扰的记忆丧失问题，可能需要我们更深入地理解哪些类型的记忆支撑着我们的生活，以及LTP在其中扮演何种角色，索尔特说。“究竟是哪些精确的突触发生了LTP，从而编码了这些记忆？我认为我们还没有回答这个问题，但这是我们可以努力追求的目标。”
布利斯对此表示赞同。“大量证据表明，LTP是记忆存储生理机制的核心。但要把所有细节都彻底弄清楚，仍是一项持续进行的研究事业。”
作者：Tim Vernimmen
译者：EY
https://knowablemagazine.org/content/article/mind/2025/memory-formation-long-term-potentiation
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