Nature | 肠–脑轴的新节点：肠道巨噬细胞如何塑造帕金森病的最初走向|t细胞|信号|免疫性疾病|巨噬细胞|帕金森病|抗原|肠–脑轴

撰文 | 阿童木

越来越多的研究提示，帕金森病（PD）中α-突触核蛋白（α-synuclein，αS）异常聚集的早期发生部位之一，可能并非大脑，而是肠神经系统（enteric nervous system，ENS）【1】。在临床上，便秘往往早于运动症状数年出现，是PD最常见、也最早的非运动表现之一。这一事实提示，肠道神经功能障碍并非 PD 晚期的伴随现象，而可能深度参与了病理的早期进程。

这一认识与近年来提出的 “体先发病”（body-first）PD模型高度一致。尸检和多模态影像学研究发现，部分PD患者在ENS中已可检测到路易体病理（ Lewy pathology ），其分布呈现由肠道向脑干、再向高级脑区扩散的尾—头方向特征【2】。动物实验进一步证实，在小鼠肠道局部引入αS后，病理可沿神经通路逐级传播至中枢神经系统，支持肠–脑轴在PD早期进展中的关键作用【3】。然而，一个始终未被充分回答的问题是：ENS中究竟哪些细胞事件触发αS病理的起始与放大？

肠道肌层外巨噬细胞（muscularis externa macrophages，ME-Macs）是一类与肌间神经丛紧密相互作用的组织驻留免疫细胞，在维持胃肠动力和肠神经元稳态中发挥重要作用。不同于持续由单核细胞补充的黏膜巨噬细胞，ME-Macs在胚胎期即完成定植，并在成年后长期自我维持【4】。既往研究注意到，衰老小鼠的ME-Macs中可积累αS，并表达多种PD相关基因，这提示其可能在体先发病型PD中构成被忽视的风险节点【5】，但其在 ENS 病理中的具体功能仍不清楚。

近日，伦敦大学学院 Tim Bartels 实验室和 Soyon Hong 实验室等在 Nature 杂志发表了题为

Intestinal macrophages modulate synucleinopathy along the gut–brain axis

的研究文章，揭示了肠道免疫在 PD发病早期中的关键作用。肠道肌间神经丛巨噬细胞通过吞噬并重塑α-突触核蛋白聚集体，激活抗原呈递与TGFβ信号，驱动CD4 ⁺ T细胞扩增并沿肠–脑轴迁移，促进病理向中枢扩散。该工作为“体先发病” 型PD 提供了明确的免疫学起点与潜在干预靶点。

在αS发生异常聚集的 3KL αS转基因小鼠以及PD患者尸检组织中，磷酸化αS（s129p ⁺ αS）最早出现在十二指肠肌层外的肌间神经节周围，并伴随肠道传输时间延长，但此时尚未观察到神经元死亡。与此同时，肌间神经丛中多种自噬–溶酶体相关蛋白（如PINK1、LRRK2、VPS35）表达上调，而脑部迷走神经背运动核已可检测到点状αS病理。

在这一阶段，ME-Macs表现出显著的吞噬和溶酶体活化特征。无论在3KL小鼠还是PD患者中，ME-Macs内s129p ⁺ αS信号均显著增加，并伴随溶酶体蛋白LAMP1和多条吞噬体–溶酶体通路的激活。值得注意的是，这一过程中ME-Macs的线粒体复合物亚单位表达反而下降，提示其代谢状态发生重塑。种子扩增实验（SAA）进一步表明，3KL小鼠ME-Macs裂解物具有显著增强的αS种子活性，而肠神经元裂解物并不具备这一能力，提示 ME-Macs并非简单清除αS，而是在吞噬过程中对其构象和聚集状态产生了实质性影响。

当作者将PD患者脑来源的αS纤维直接注射至小鼠十二指肠肌层外后，内源性s129p ⁺ αS在肌间神经节明显上调，并引发肠道传输延缓。随后，αS病理沿肠–脑轴传播至脑干和黑质致密部，导致该区域多巴胺能神经元选择性丢失，而腹侧被盖区则相对不受影响。整个过程中，ME-Macs持续吞噬大量s129p ⁺ αS，但局部并未出现明显炎症反应。这些结果表明， ME-Macs通过吞噬并重塑 αS病理，在ENS中调控αS的聚集活性，并为 “ 体先发病 ” 型PD的病理传播提供了条件。

除蛋白病理外，研究还揭示了一个清晰的肠–脑T细胞轴。在便秘型PD患者和多种小鼠模型中，肠道中CD3 ⁺ T细胞显著增多，患者外周血和脑组织中亦可检测到T细胞增加。在3KL小鼠和PD-αS注射模型中， ME-Macs 的抗原呈递和白细胞迁移相关通路明显上调，MHC II表达增强，提示 ME-Macs在吞噬病理αS后激活了适应性免疫反应。

在3月龄3KL小鼠中，肌间神经丛附近CD3 ⁺ T细胞显著扩增，且以CD4 ⁺ T细胞为主。PD患者空肠尸检样本中也观察到类似的 CD4 ⁺ T细胞浸润，而黏膜固有层变化并不明显。进一步分析发现，在PD-αS注射和3KL模型中，硬脑膜内CD3 ⁺ T细胞同样增加。利用光转换小鼠进行追踪后，作者证实，肌层外T细胞在αS病理诱导后可逐步迁移至硬脑膜，血液中仅短暂出现过渡性信号。TCR测序显示，硬脑膜与肌层外T细胞之间存在显著的克隆共享，尤其是扩增克隆。这些证据共同证明，在αS病理驱动下，肌层外CD4 + T细胞扩增并部分从肠道经硬脑膜迁移至脑部，形成肠-脑T细胞轴。

机制层面，单细胞转录组分析将ME-Macs分为Cd163 ⁺ 、Ccr2 ⁺ 及双阴性三类亚群。其中，Cd163 ⁺ 亚群富集白细胞迁移相关基因，Ccr2 ⁺ 亚群富集抗原加工通路。尽管3KL小鼠中Ccr2 ⁺ ME-Macs数量减少，但所有亚群吞噬s129p ⁺ αS的能力均增强。配体–受体预测分析显示，TGFβ1是ME-Macs与T细胞之间最具潜力的关键信号分子。特异性敲除巨噬细胞Tgfb1后，PD-αS注射无法再诱导肌层外T细胞扩增，而ME-Macs的数量、吞噬能力及溶酶体状态并未显著改变，表明 TGFβ1是ME-Macs调控T细胞反应的核心枢纽。

在功能层面，联合阻断CSF1R和CCR2可有效耗竭肠道ME-Macs，从而阻断PD-αS诱导的肌间神经丛T细胞扩增，显著减轻ENS中αS病理。同时，这一处理消除了脑干和纹状体中CD3 ⁺ T细胞积累，减轻了脑部αS病理，并逆转了运动缺陷和黑质多巴胺能神经元丢失。芬戈莫德阻断T细胞外逸也特异性保护SNpc神经元。这些结果表明 ME-Macs是αS病理沿肠-脑轴传播的关键调控者，靶向ME-Macs或阻断T细胞迁移可同时改善ENS和CNS病理及运动表型。

综上所述，本研究系统确立了肠道肌间神经丛巨噬细胞在帕金森病早期中的枢纽性地位。ME-Macs并非被动清除α-突触核蛋白，而是在吞噬和改造病理αS的过程中，激活抗原呈递和TGFβ信号，驱动CD4 ⁺ T细胞扩增并沿肠–脑轴迁移，最终促进神经退行性病变的发生。这一发现为“体先发病型”帕金森病提供了明确的细胞学和免疫学起点，也将肠道驻留巨噬细胞确立为连接外周蛋白病理与中枢神经退行性改变的关键调控节点。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09984-y

制版人：十一

参考文献

1. Fasano, S. A., Visanji, N. P., Liu, L. W. C., Lang, A. E. & Pfeiffer, R. F. Gastrointestinal dysfunction in Parkinson’s disease.Lancet Neurol.14, 625–639 (2015).

2. Horsager, J. et al. Brain-first versus body-first Parkinson’s disease: a multimodal imaging case-control study.Brain143, 3077–3088 (2020).

3. Challis, C. et al. Gut-seeded α-synuclein fibrils promote gut dysfunction and brain pathology specifically in aged mice.Nat. Neurosci.23, 327–336 (2020).

4. De Schepper, S. et al. Self-maintaining gut macrophages are essential for intestinal homeostasis.Cell175, 400–415 (2018).

5. Phillips, R. J., Billingsley, C. N. & Powley, T. L. Macrophages are unsuccessful in clearing aggregated alpha-synuclein from the gastrointestinal tract of healthy aged Fischer 344 rats.Anat. Rec.296, 654–669 (2013).

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（*排名不分先后）