Nature | 陈晓伟/李蓬/郭强发现内质网蛋白CLCC1感应膜平衡并控制脂流向|内质|感应膜|李蓬|磷脂|细胞|脂质|营养补充剂|蛋白|陈晓伟

脂质是生命体核心的能量来源和结构组成，其合成、吸收、储存和运输的精密调控对细胞与机体的稳态至关重要；上述过程的失衡，是心血管、神经退行等重大疾病的普遍诱因。细胞内质网是脂质合成的核心场所，亦是脂质命运决定的起点。在内质网双层膜中，磷脂合成呈现跨膜不对称性：其初始合成发生于胞质侧脂层（cytosolic leaflet），随后需翻转至腔侧脂层（lumenal leaflet），方可完成生物膜的组装。中性脂（如甘油三酯等）则在内质网膜脂层之间生成；其胞质流向促成脂滴、从而介导脂质储存，而其腔内流向则可支撑脂蛋白的生成和运输、进而控制血脂（图一）。然而，脂质生成后面临的取向选择及其调控，一直以来是细胞生物学领域的难题，其失衡后的致病机制亦未能明晰。

北京大学陈晓伟团队长期聚焦血脂调控，从人类罕见遗传病（乳糜微粒滞留症）入手，鉴定出维系脂蛋白分泌的特异受体 SURF4 、并解析其开启的高效可控的血脂运输通路【1,2】；同时借助该通路的膜、脂动态，纯化发现了领域长期探寻的磷脂翻转酶TMEM41B【3】，其肝脏缺失可导致剧烈的代谢病变；上述的系列工作，引发了 “脂层不平衡反应” 参与构建细胞稳态的猜想【4】，进而提示了脂层失衡感知、脂质分配调控等科学问题。

202 6 年 2 月2 5 日，北京大学陈晓伟团队、郑州大学/清华大学李蓬团队、北京大学郭强团队，在Nature合作发表了题为CLCC1 Governs ER Bilayer Equilibration to Maintain LipidHomeostasis的研究论文，鉴定出内质网膜稳态关键感应因子 CLCC1，并阐明其调控脂质分配的分子机制。

陈晓伟团队此前发现，磷脂翻转酶TMEM41B 的缺失会导致细胞中异乎寻常的脂质累积。本研究进而结合李蓬团队在脂滴领域的长期积累、借助郭强团队打造的冷冻电子断层扫描（cryo-ET）及多模态光学及电镜成像体系，出人意料的发现TMEM41B缺失导致了脂质的极端错置：磷脂堆积在胞质侧，驱动内质网膜高度卷曲、剧烈失衡；而中性脂则取向腔内，并形成大量被内质网双层膜包裹的异化巨型脂滴（ giant- ER enclosed lipid droplets, geLD）。

研究者进而推测：大规模出现的失衡脂层，可能成为脂层维稳蛋白质机器的“陷阱”，并可依托geLD实现生化分离、从而捕捉原本高度动态的调控因子。进一步的整合蛋白组学和CRISPR功能验证发现：内质网 CLCC1 的缺失亦诱发geLD和脂层失衡（图二左），复现了TMEM41B缺失导致的细胞稳态失衡。

遗传分析发现人类CLCC1基因多态性和血脂水平高度相关，小鼠模型中失活肝脏CLCC1亦导致禁食血脂水平几近清零，体现了该基因在机体脂稳态调控中的核心功能。生化实验显示CLCC1与TMEM41B相互作用、并可稳定后者；病理研究进一步提示两者均为细胞及器官稳态所必须。尤为有趣的是： CLCC 1可发生诱导性的聚合，进而定位至失衡脂层，提示了其感知脂层失衡、招募效应因子、维持脂层动态平衡的工作模型（图二右）。

值得一提的是， Nature 同期发表了 U C- Berkeley 的James A. Olzmann团队与Ana Paula Arruda团队的合作论文CLCC1PromotesHepaticNeutralLipidFlux andNuclearPoreComplexAssembly。该研究利用遗传筛选的手段，同样发现了CLCC1调控脂质取向和脂代谢稳态的核心功能，并同时报道了CLCC1（及TMEM41B）的缺失诱发核膜结构及功能的紊乱。鉴于核膜本质上是内质网膜的特化区域，两项背靠背发表的工作从不同技术路径出发，互为印证，从而提示了内质网脂层平衡调控在决定脂质流向、维系细胞稳态中的基础性作用，为未来研究提供了众多可能。有趣的是，CLCC1的突变可导致渐冻症【5】；此外，陈晓伟团队与西湖大学季哲剑团队的合作，以及ETH - Zurich Ulrike Kutay/Madhav Jagannathan 合作团队，分别通过预印本报道了CLCC1为人类罕见疾病基因ATP酶Torsin的关键底物【6,7】，进一步凸显了上述机制的病理意义。

北京大学吴凌志博士、清华大学王剑琴博士和北京大学王雅伟博士为论文共同第一作者；北京大学陈晓伟教授、郑州大学李蓬教授、清华大学徐俐副研究员及北京大学郭强研究员为共同通讯作者；北京大学王潇副研究员、复旦大学陈丰荣研究员为本工作的完成做出了重要贡献。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10161-y

https://doi.org/10.1038/s41586-025-10064-4

制版人：十一

参考文献

1 Wang, X. et al. Receptor-Mediated ER Export of Lipoproteins Controls Lipid Homeostasis in Mice and Humans.Cell Metab33, 350-366.e357 (2021).

2 Wang, X. et al. Manganese regulation of COPII condensation controls circulating lipid homeostasis.Nat Cell Biol25, 1650-1663 (2023).

3 Huang, D. et al. TMEM41B acts as an ER scramblase required for lipoprotein biogenesis and lipid homeostasis.Cell Metab33, 1655-1670.e1658 (2021).

4 Zierath, J. R. et al. Translating metabolic and cardiovascular research into effective treatments: What's next?Cell187, 3880-3884 (2024).

5 Guo, L. et al. Disruption of ER ion homeostasis maintained by an ER anion channel CLCC1 contributes to ALS-like pathologies.Cell Res33, 497-515 (2023).

6 Wang, Y. et al. Torsins Organize CLCC1 Assembly to Safeguard ER Bilayer and Lipid Homeostasis.bioRxiv, 2025.2012.2014.694184 (2025).

7 Maslennikova, D. et al. Dystonia-associated Torsins sustain CLCC1 function to promote membrane fusion of the nuclear envelope for NPC biogenesis.bioRxiv, 2025.2011.2007.687155 (2025).

学术合作组织

（*排名不分先后）