Science丨胆固醇之外：利用免疫疗法消减阻塞的动脉|免疫疗法|动脉粥样硬化|心血管疾病|斑块|细胞|胆固醇

编译丨酶美

几十年来，人类与心脏病的斗争一直围绕着一个头号“反派”：胆固醇。我们被告知要通过饮食、运动和强大的药物库来管理血脂。但是，如果预防心脏病的关键不仅在于血液，而是在于动脉壁本身呢？

近日，Science发表了来自密苏里华盛顿大学Kory J. Lavine团队的研究：

Targeting modulated vascular smooth muscle cells in atherosclerosis via FAP-directed immunotherapy

。科学家们探索一种革命性的新方法绕开胆固醇，使用免疫疗法直接针对那些主动构建危险斑块的特定细胞来减少动脉粥样硬化在这项研究中，团队识别出了这些驱动疾病的细胞，并开发出了一种消除它们的方法。最令人惊讶的是他们的灵感来源：癌症治疗。他们正在重新利用一种强大的免疫疗法——这种技术因能引导免疫系统摧毁肿瘤而闻名——现在被用来追踪并清除阻塞我们动脉的“流氓细胞”。这项研究为一种完全不依赖脂质的动脉粥样硬化治疗方案打开了大门。

健康的动脉细胞可能“变节”构建斑块

在健康的动脉中，一种被称为血管平滑肌细胞（VSMCs）的特化细胞像活体脚手架一样，提供结构支持并维持血管的完整性。然而，在动脉粥样硬化斑块发展的环境中，这些细胞会发生剧烈的转变。它们“变节”了，从被动的结构组件变成了主动的疾病驱动者。

研究人员将这些转变后的细胞称为“调节型”VSMCs。它们不再支持动脉壁，而是迁移到斑块内部，直接助长斑块的生长和不稳定性。通过对人类冠状动脉进行的单细胞分析，科学家们鉴定出一种特定蛋白，它是这些细胞的独特标志：成纤维细胞激活蛋白（FAP）。

至关重要的发现是，这些 FAP 阳性细胞不仅存在于病变动脉中，而且与冠心病（CAD）的遗传风险因素密切相关，证实了它们在驱动疾病中的核心作用。FAP 蛋白就像这些流氓细胞表面的一面独特旗帜，使其成为免疫疗法精准攻击的绝佳靶点。

在人体动脉内观察到这些变节细胞

在实验室中识别靶点是一回事，但在活体患者中确认其存在是开发新疗法的关键一步。为了在人类疾病中找到这些 FAP 阳性细胞，研究人员求助于先进的医学成像技术。

他们使用了一种特殊的 PET/CT 扫描，配合一种旨在特异性寻找并结合 FAP 蛋白的放射性示踪剂68Ga-FAPi-46。扫描证实，在部分患者的动脉粥样硬化斑块中直接存在 FAP 阳性细胞。研究显示，40% 的病变冠状动脉显示出清晰的局部信号，证明该靶点在人类疾病中确实存在且可被检测。

这一发现是一个至关重要的概念验证。它不仅证实了 FAP 靶点在人类冠心病中是可触达的，还为未来使用无创影像识别这些潜在危险病变提供了可能。

抗癌技术被“跨界”用于对抗心脏病

明确了靶点后，研究团队借鉴肿瘤学界的工具，开发了一种新颖的治疗策略。他们创建了一种特殊分子，称为双特异性 T 细胞衔接系统（BiTE），这是一种尖端的免疫治疗技术。这种特定的 BiTE 经过工程改造以“延长半衰期”，意味着它在体内存留时间更长，从而产生最大效应。

你可以把 BiTE 分子想象成一个拥有两条不同手臂的微观“媒人”：

一只手臂负责抓住流氓斑块构建细胞表面的 FAP 蛋白。
另一只手臂则抓住 T 细胞（免疫系统的天然“杀手”细胞）。

BiTE 的工作是将杀伤性 T 细胞与斑块构建细胞直接接触，命令 T 细胞摧毁目标。这种通常用于对抗肿瘤的强大免疫调控技术，被应用于慢性心血管疾病，既出人意料又令人极其兴奋，代表了医学的新前沿。

治疗方案可缩小斑块并提高其稳定性

在动脉粥样硬化小鼠模型的临床前研究中，抗 FAP BiTE 疗法取得了令人印象深刻的结果。该疗法不仅阻止了疾病进展，还主动逆转了疾病的关键特征：1) 减少斑块：与未受治疗的对照组相比，接受抗 FAP BiTE 治疗的小鼠动脉中的总斑块负荷显著降低。2) 增加稳定性：除了缩小斑块，该疗法还对其进行了重塑，使其更安全。不稳定的斑块就像一个装满炎症物质的脆弱容器，一旦破裂，其内容物溢入血液会引发大规模血栓，瞬间阻塞动脉导致心肌梗死或中风。通过构建一个更强、富含胶原蛋白的“纤维帽”，这种疗法本质上加固了容器。3) 定向消除：疗法精准运作，成功减少了斑块内有害的 FAP 阳性细胞数量。

这项研究最重要的发现或许在于抗 FAP BiTE 疗法实现这些积极结果的方式：斑块的减少和稳定性的增加是在小鼠血浆胆固醇水平没有发生任何显著变化的情况下发生的。

这是心血管医学的一次范式转移。它展示了一种不依赖脂质的动脉粥样硬化治疗新策略。对于许多在服用强效降脂药物后依然经历斑块进展和心血管事件的患者来说，这项研究提供了一个全新的攻击角度——直接针对疾病本身的细胞机制。

这项研究为心血管健康领域的精准医疗新时代提供了强有力的概念验证。通过识别驱动斑块形成的特定“流氓”细胞，并重新利用先进的免疫疗法来消除它们，科学家们开启了一条完全独立于胆固醇管理的治疗路径。这项工作将治疗从全身性方法转变为高度靶向的细胞特异性干预。这些发现为稳定甚至缩小危险斑块提供了一种极具前景的新策略，有望预防灾难性事件的发生。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adx1736

制版人：十一

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（*排名不分先后）