NSMB | 陆华松/胡晋川合作揭示INTS12感受RNA损伤信号促进DNA修复的分子机制|dna|rna|介导|信号|细胞|胡晋川|陆华松

正常的转录与翻译活动对维持细胞活性与功能至关重要。然而，转录的模板——DNA和翻译的模板——RNA都会受到各种内源与外源因子的攻击，产生的DNA与RNA损伤分别阻碍转录和翻译的正常进行。紫外线是最常见的环境毒性因子，当细胞遭受紫外线照射，基因毒性胁迫随之而来。一方面，紫外线直接在DNA上产生嘧啶二聚体等螺旋扭曲损伤，这些损伤像路障一样阻碍RNA聚合酶II（Pol II）的前向易位，导致转录过程受阻。为此，细胞进化出专门的修复途径——转录偶联核苷酸切除修复（TC-NER），它能快速高效地清除活跃转录区域内的DNA损伤，确保关键基因的正常表达。另一方面，紫外线同样会诱导RNA损伤，在细胞质中触发核糖体毒性应激反应（Ribotoxic stress response, RSR）。这一反应由ZAK激酶介导，相当于细胞质内的警报系统被拉响。长期以来，这两条应激通路被视为平行发生的事件，它们之间是否存在对话，RNA损伤信号能否能作为“预警信号”影响核内的DNA修复决策，始终是未解之谜。

2026年2月26日，浙江大学生命科学研究院陆华松课题组和复旦大学生物医学研究院胡晋川课题组合作在NatureStructural &MolecularBiology期刊在线发表了题为 “Integrator subunit INTS12 links ribotoxic stress to transcription-coupled nucleotide excision repair” 的研究论文。该研究首次揭示了INTS12蛋白作为连接细胞质RNA损伤信号与细胞核内TC-NER的关键信使，阐明了其在清除停滞Pol II，促进DNA损伤修复，进而维护基因组完整性方面的核心功能。

为解析RNA损伤信号如何影响核内DNA修复，研究团队聚焦于一个长期被忽视的转录因子——Integrator复合物的柔性亚基INTS12。研究发现，在紫外线照射下，RNA损伤首先在细胞质中激活了ZAK激酶介导的RSR信号通路。令人惊喜的是，这条细胞质内的警报系统，会通过磷酸化修饰的方式，将信号传递给细胞核内的INTS12。

在分子机制层面，研究表明，被RSR通路激活的INTS12，其与DNA修复关键因子CSB的相互作用显著增强。这种增强的亲和力，使得INTS12能够招募Integrator复合物，精准地“导航”至被损伤困住的Pol II上。Integrator复合物的到来，促进了停滞Pol II的清除，从而为后续的TC-NER修复机器腾出空间，使得DNA损伤得以高效修复。

当INTS12介导的这一通路被破坏时，细胞清除受阻Pol II的能力下降，转录无法及时恢复，最终导致细胞对紫外线诱导的损伤极度敏感。有趣的是，这一机制展现出了高度的情境依赖性：在面对甲醛诱导的DNA-蛋白质交联损伤时，INTS12并不发挥作用，因为细胞在该场景下选择了另一条依赖蛋白酶体的降解通路。这表明，细胞会根据损伤类型的不同，灵活选择不同的“清障”策略。

综上，本研究不仅建立了一条从RNA损伤到DNA修复的完整信号轴，紫外线诱导RNA损伤激活ZAK激酶，进而触发INTS12磷酸化，使其招募Integrator复合物至停滞的Pol II，促进TC-NER修复并维持基因组的完整性，更揭示了INTS12作为一个动态信号整合平台，在细胞应对不同基因毒性胁迫时所扮演的精准调控角色（图1）。