结直肠癌（Colorectal Cancer,CRC）作为全球高发的恶性肿瘤之一，其发生发展不仅依赖于经典的编码基因突变（如APC、KRAS等），更受到非编码调控区域变异的深刻影响。事实上，超过90%的疾病相关遗传变异位于非编码区，提示增强子等调控元件的功能失调可能在肿瘤演进中扮演关键角色。增强子活性受单核苷酸多态性（SNP）和DNA甲基化等表观遗传修饰的精密调控，从而影响基因表达，在肿瘤发生、转移及异质性形成中发挥重要作用。尽管功能基因组学方法如MPRA（Massively Parallel Reporter Assay）已为解析非编码变异提供了技术基础，但目前在结直肠癌中，尤其是在转移性背景下，非编码变异及差异甲基化区域（DMR）的系统性功能注释仍属空白。
近日，西北大学生命科学与医学部严健团队在Science Advances上发表题为
Systematic analysis of functional genetic and epigenetic variants in colorectal cancer的研究论文。该研究通过构建一套整合性功能基因组学分析流程，首次在原发性与转移性结直肠癌细胞模型中，系统揭示非编码SNPCpG甲基化对增强子活性的调控网络，为理解结直肠癌的发病与转移机制提供了全新视角。
研究团队结合SNP-STARR-seq与Methyl-STARR-seq两大高通量功能筛选平台，在三种结直肠癌细胞模型——原发性HCT116、SW480及转移性SW620中，系统评估了30,790个非编码SNP与超过13.4万个CpG位点对增强子活性的影响。通过规模化功能筛选，团队绘制出目前最全面的结直肠癌等位基因依赖性及甲基化依赖性增强子活性图谱，建立了从变异识别到机制验证的完整研究范式。
在肠癌上皮细胞中，研究共鉴定出922个高可信功能性SNP，并构建了这些变异影响转录因子结合及其靶基因表达的调控网络。进一步解析结直肠癌GWAS风险位点rs6061231及其连锁位点rs67941642的调控机制，发现rs67941642的T保护性等位基因通过增强转录因子GFI1的结合，维持抑癌基因TAF4表达；该位点的突变将导致肿瘤恶性表型的发生。尤为关键的是，研究利用来源于同一病人的SW480（来源直肠原位癌）与SW620（来源淋巴结转移肿瘤）细胞模型，首次系统识别出3,136个转移获得性功能SNP和3,008个转移特异性DNA甲基化敏感增强子，揭示了肿瘤转移过程中增强子的重编程机制。其中，转移获得性变异rs1962004通过增强AP-1转录因子（JUN/JUND）结合，激活靶基因LRRC61表达，显著促进癌细胞的转移能力，并与患者不良预后密切相关。
在表观遗传层面，研究结合机器学习方法，从高通量DNA甲基化数据中筛选到两个具有高区分效能的结直肠癌生物标志物——cg08640619与cg25982657。其中，cg08640619的高甲基化会干扰转录因子RUNX2结合，导致下游基因KIRREL1与ETV3表达下调。两个标志物在结直肠癌早期检测中展现出优异的特异性（AUC > 0.96），显示出显著的临床转化潜力。
综上所述，该研究不仅系统绘制了结直肠癌增强子区域遗传与表观遗传变异的功能图谱，更揭示了肿瘤转移过程中增强子重编程的动态机制与关键驱动力。所建立的方法体系为解析肿瘤异质性、进化转移提供了新思路，识别出的甲基化标志物也为结直肠癌的早期诊断与精准预后评估提供了新工具。
严健教授为本文通讯作者，西北大学医学院陈尔飞副教授为独立第一作者。西北大学生命学院硕士研究生杨淇淇、戴浩洋（已毕业）、陈怡欣（已毕业）、王强龙等以及医学院本科生（来萌萌、赵源涛、李迎春、任雨欣、于昕茹等）也为本研究做出了重要贡献。
原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeb2473
制版人： 十一
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