在超过一半的人类癌症中，都有一个共同的基因发生着突变——
TP53。其编码的p53，也成为肿瘤研究领域最受瞩目的明星蛋白之一。不同于典型致癌基因的异常激活，
TP53突变多表现为肿瘤抑制功能缺失，使传统抑制剂策略难以奏效。在最易引发癌症的
TP53突变中，
Y220C突变排在第9位，
TP53 Y220C突变可在p53中产生一个独特的、可接近并能容纳小分子结合的“口袋”。这个独特的结构恰好为小分子药物的精准结合提供了可能。Rezatapopt是一款潜在“first-in-class”的小分子p53再激活剂，能够选择性结合p53 Y220C突变蛋白的特定“口袋”，从而恢复其野生型抑癌功能。临床前研究显示，rezatapopt对
TP53 Y220C突变具有高选择性，不会激活野生型p53或其他突变型p53蛋白。
近日，PYNNACLE早期研究结果发表于《新英格兰医学杂志》（
NEJM），表明rezatapopt在卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、结直肠癌等多种癌症中均展现出抗肿瘤活性，整体安全性可控。文章指出，针对
TP53 Y220C突变且 KRAS 野生型实体瘤的2期临床研究正在进行中。
截图来源：
NEJM
PYNNACLE是一项单臂、多中心、1/2期临床试验，纳入既往已接受过多线治疗（中位线数为3线）、携带
TP53 Y220C突变的局部晚期或转移性实体瘤患者77例，覆盖卵巢癌（30%）、胰腺癌（18%）、乳腺癌（13%）、结直肠癌（12%）等多种癌种。22例患者还同时携带有
KRAS突变，多为胰腺癌或结直肠癌。
研究采用剂量递增和剂量优化的设计。患者接受以下8种剂量之一的rezatapopt治疗：150 mg、300 mg、600 mg、1150 mg、1500 mg、2000 mg、2500 mg（每日一次），或1500 mg（每日两次），连续21天为一个治疗周期。
研究确认的药物最大耐受剂量为1500 mg、每日两次，而进一步基于安全性、疗效和药代动力学数据等考虑，最终推荐用于2期研究的剂量为2000 mg、每日一次，随餐服用。
安全性方面，治疗期间几乎所有患者都出现了至少一次不良事件，多为轻中度。常见的不良反应为恶心和呕吐，多数可通过对症处理或调整服药方式（随餐）缓解。贫血是≥3级中最常见的不良事件。仅有3%的患者因治疗相关不良事件停药，表明药物的安全性总体可控。
71例患者可评估疗效。经研究者评估，客观缓解率为20%、中位缓解持续时间为7个月。中位无进展生存期为4.3个月、中位总生存期为11.4个月。此外，14例确认缓解的患者，均为KRAS野生型。在携带
TP53 Y220C突变且 KRAS 野生型、接受rezatapopt有效剂量范围治疗的患者，客观缓解率为30%（14/46），而22例基线
KRAS突变的患者，则无一人确认缓解。
总之，rezatapopt为携带
TP53 Y220C突变的实体瘤患者提供了一种潜在的口服靶向治疗选择。
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题图来源：123RF
参考资料
[1]Ecaterina E. Dumbrava, Geoffrey I. Shapiro, Aparna R. Parikh, et al. Phase 1 Study of Rezatapopt, a p53 Reactivator, in TP53 Y220C–Mutated Tumors. NEJM. Published February 25, 2026. N Engl J Med 2026;394:872-883
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