2026年2月27日，国家药监局核查中心发布了一则重磅消息《药品生产企业整改报告编订指南（征求意见稿）》。这一指南的出台，药品生产行业的合规管理引起了广泛关注。详细阐述了药品生产企业在接受药品监管部门组织的现场检查后，针对检查发现的缺陷，如何按照实际整改情况，编订反映企业调查分析、风险评估、风险控制（含纠正措施和预防措施）、完成情况等内容以及整改证明材料等一系列文件和记录。
该指南适用于药品监管部门依据《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》《药品检查管理办法（试行）》《药品医疗器械境外检查管理规定》等开展的以药品生产企业为检查对象、以药品生产质量管理规范（GMP）为检查标准的各类检查，其他类型检查也可参考使用。同时，奥克泰士工程师对洁净区空间物表及纯化水系统检查缺陷生物膜微生物污染挑战进行分析及解决。
一、《药品生产企业检查缺陷整改报告编订指南》核心要点解读
药品生产的质量与安全直接关系到公众的健康和生命安全，而现场检查是确保药品生产企业遵循GMP等法规要求的重要手段。当检查发现缺陷时，企业如何科学、规范、有效地进行整改，并通过整改报告准确、全面地呈现整改过程和结果，对于监管部门掌握企业整改情况、保障药品质量安全至关重要。这份指南的出台，为企业整改报告的编订提供了明确的指引和标准，有助于提升整个行业的合规管理水平。
（一）整改报告编订的总体要求
整改报告的编订应遵循真实、准确、完整、规范的原则。企业需如实反映检查缺陷的情况，对每一个缺陷进行准确的分析和评估，提供完整的整改措施及实施情况记录，并且报告的格式和内容要符合规范要求。这确保了整改报告能够真实地呈现企业在质量管理方面的问题以及改进的努力和成果，为监管部门提供可靠的决策依据。
（二）整改报告的主要内容结构
- 检查缺陷概述：详细列出检查中发现的每一项缺陷，包括缺陷的描述、发现的位置、涉及的环节等信息。例如，在洁净区检查中，可能发现某洁净室的尘埃粒子数超标；在纯化水系统检查中，可能发现某段管道的微生物指标不合格。对缺陷的准确描述有助于后续的调查分析和整改措施制定。
- 调查分析：针对每一项缺陷，企业需要深入调查其产生的原因。这可能涉及到人员操作、设备故障、物料质量、环境控制等多个方面。以洁净区霉菌污染为例，调查分析可能发现是由于人员进出未严格按照规定进行更衣消毒，导致外界霉菌被带入洁净区；或者是空调系统过滤装置失效，使得空气中霉菌孢子进入洁净环境。通过全面的调查分析，找出问题的根源，为制定有效的整改措施奠定基础。
- 风险评估：对每一项缺陷可能带来的风险进行评估，包括对产品质量的影响、对患者安全的潜在威胁等。评估风险的大小和严重程度，有助于企业确定整改的优先级和重点。例如，不可接受微生物如洋葱伯克霍尔德菌在纯化水系统中的污染，由于其具有较强的致病性和耐药性，可能对药品质量产生严重影响，甚至危及患者生命安全，因此需要高度重视并优先进行整改。
- 风险控制：包括纠正措施和预防措施。纠正措施是针对已经出现的缺陷采取的即时行动，以消除缺陷或降低其风险。例如，对于洁净区芽孢污染，立即对受污染区域进行彻底清洁消毒，更换可能被污染的物料等。预防措施则是为了防止类似缺陷再次发生而采取的长期措施，如加强人员培训、完善设备维护保养制度、优化生产工艺等。
- 完成情况：详细说明整改措施的实施情况，包括实施的时间、责任人、实施过程中的问题及解决方法等。并提供相应的证明材料，如清洁消毒记录、设备维修报告、人员培训证书等，以证明整改工作已经按照计划完成。
（三）整改报告编订的注意事项
- 语言简洁明了：整改报告应使用通俗易懂的语言，避免使用过于专业或晦涩的词汇，确保监管部门和其他相关人员能够轻松理解报告内容。
- 逻辑清晰：报告内容应按照一定的逻辑顺序进行组织，如按照缺陷的发现顺序、风险程度高低等进行排列，使整个报告层次分明，便于阅读和审核。
- 数据支持：在调查分析、风险评估和整改措施效果评价等环节，应尽可能提供相关的数据支持。例如，在评估洁净区环境改善效果时，可以提供整改前后尘埃粒子数、微生物数量的检测数据对比，以直观地展示整改工作的成效。
附件 1×× 公司 ×× 检查缺陷整改报告正文（第一部分：整改概述）
附件 2×× 公司 ×× 检查缺陷整改报告正文（第二部分：整改详述）
二、微生物污染控制：整改报告中的关键要点
在药品生产过程中，微生物污染控制是至关重要的环节，直接关系到药品的质量和安全性。在编订整改报告时，针对微生物污染控制相关的缺陷，企业需要深入开展调查分析。例如，要详细追溯微生物污染的来源，是原材料携带、生产环境不达标，还是操作过程中的交叉污染等。通过全面的调查，找出问题的根源，为后续的风险评估和风险控制提供坚实基础。
风险评估环节，企业需运用科学的方法和工具，对微生物污染可能对药品质量产生的影响进行量化评估。分析不同微生物种类、数量以及污染程度下，药品的安全性、有效性受到的威胁程度，确定风险等级。基于风险评估结果，制定切实可行的风险控制措施，包括纠正措施和预防措施。纠正措施要针对已发现的微生物污染问题，迅速采取行动进行整改，如对受污染的批次药品进行召回处理、对生产设备进行彻底清洁消毒等。预防措施则要从长远角度出发，完善生产流程、加强人员培训、优化环境监控等，防止类似微生物污染问题再次发生。
在整改完成情况部分，企业要详细记录各项整改措施的实施时间、实施人员、实施效果等信息，并提供相应的整改证明材料，如清洁消毒记录、人员培训记录、环境监测报告等。这些材料要真实、准确、可追溯，能够充分证明企业对微生物污染控制缺陷的整改工作已有效完成。
三、洁净区空间物表检查缺陷：分级与微生物污染挑战
（一）洁净区检查缺陷分级解读
在洁净区的检查中，缺陷通常被分为严重缺陷、主要缺陷和一般缺陷三个等级。这种分级方式有助于监管部门和企业更清晰地认识问题的严重程度，从而采取针对性的措施。
严重缺陷是指那些可能对药品质量产生严重危害，直接影响到患者用药安全的缺陷。例如，洁净区的关键区域空气洁净度严重不达标，可能导致药品受到大量微生物污染，这样的缺陷一旦出现，必须立即采取措施进行整改，否则将面临严重的监管处罚和产品质量风险。
主要缺陷虽然不像严重缺陷那样直接危及患者安全，但也会对药品质量产生较大影响，可能影响药品的稳定性、有效性等关键质量属性。比如，洁净区的设备清洁不彻底，残留的物料可能影响下一批次药品的质量，这类缺陷需要企业高度重视并及时整改。
一般缺陷则是指对药品质量影响相对较小的问题，但如果不及时处理，也可能逐渐积累，引发更严重的问题。例如，洁净区的某些记录填写不规范，虽然短期内不会直接影响药品质量，但可能影响质量追溯的准确性，企业也应对此类缺陷进行及时纠正和完善。
例如洁净区存在大面积的霉菌污染，霉菌产生的毒素可能会污染药品，导致患者中毒。主要缺陷是指对药品质量有一定影响，但相对严重缺陷程度较轻的缺陷，如洁净区部分物表存在芽孢污染，芽孢具有较强的抵抗力，可能在适宜条件下繁殖，影响药品的稳定性。一般缺陷则是指对药品质量影响较小的缺陷，如洁净区个别物表存在少量灰尘或污渍，虽然不会直接导致药品质量问题，但反映了企业日常清洁维护工作存在不足。
（二）高抗性微生物污染问题及解决
1. 霉菌污染
霉菌是洁净区常见的微生物污染物之一，其生长繁殖速度快，产生的孢子容易在空气中传播，污染药品生产环境和产品。霉菌污染的原因可能是洁净区空气净化系统运行不正常，导致空气中霉菌孢子含量超标；也可能是洁净区墙壁、地面、天花板等表面存在裂缝或破损，为霉菌提供了滋生的场所；此外，人员操作不规范，如未及时更换洁净服、未进行手部消毒等，也可能将外界的霉菌带入洁净区。
解决霉菌污染问题，首先要加强洁净区的环境监测，定期检测空气中霉菌孢子含量和物表霉菌数量，及时发现问题并采取措施。其次，要定期对洁净区进行全面清洁和消毒，选择有效的消毒剂，如奥克泰士杀孢子剂，具有广谱杀菌作用，能够快速杀灭霉菌及其孢子，且无残留、基本无腐蚀性，对环境友好。同时，要加强人员培训，提高人员的无菌操作意识和技能，规范人员行为，减少人为污染。
2. 芽孢污染
芽孢是某些细菌在不良环境下形成的休眠体，具有极强的抵抗力，能够耐受高温、高压、干燥、化学消毒剂等不利条件。芽孢污染洁净区后，在适宜条件下会萌发成营养细胞，大量繁殖，影响药品质量。芽孢污染的来源可能是原料、包装材料、设备等带入，也可能是空气中的芽孢沉降到物表。
针对芽孢污染，要加强对原料和包装材料的检验，确保其符合质量标准，不携带芽孢。对设备要进行定期清洗和消毒，采用有效的化学消毒剂进行消毒处理。对于空气中的芽孢，要加强空气净化系统的运行管理，提高空气过滤效率，减少芽孢的进入。奥克泰士杀孢子剂可用于洁净区空间物表芽孢污染的消毒处理，能够有效杀灭芽孢，防止其萌发繁殖。
（三）定期消毒灭菌的重要性
日常维护消毒常规方式基本满足，控制基本微生物。但关键，定期对洁净区进行消毒灭菌是防止微生物污染的关键措施。通过定期消毒灭菌，可以杀灭洁净区内存在的微生物，减少微生物的数量和种类，降低微生物污染的风险。消毒灭菌的频率应根据洁净区的使用情况、微生物污染状况等因素确定，一般建议每周进行一次全面消毒灭菌。同时，要选择合适的消毒灭菌方法和消毒剂，确保消毒灭菌效果。在消毒灭菌过程中，要严格按照操作规程进行操作，保证消毒灭菌的均匀性和彻底性。
例如，药品生产企业的洁净区消毒中，采用了奥克泰士杀孢子剂进行定期喷雾消毒。经过一段时间的使用和检测发现，洁净区的微生物数量明显降低，空气洁净度得到了有效保障，药品的微生物污染风险大大降低，产品质量更加稳定可靠。
四、纯化水系统检查缺陷：生物膜与不可接受微生物风险
（一）纯化水系统严重缺陷：生物膜污染
在纯化水系统的检查中，生物膜污染是常见的严重缺陷之一。生物膜是由微生物及其分泌的胞外聚合物（EPS）组成的复杂结构。在纯化水系统中，当微生物附着在管道内壁、储罐表面等部位时，会逐渐形成生物膜。
生物膜的形成是一个动态过程。初期，微生物通过物理吸附或化学键作用附着在表面；随后，微生物开始生长繁殖，并分泌EPS，将自身包裹在其中，形成微菌落；随着时间的推移，多个微菌落相互连接，形成成熟的生物膜。生物膜一旦形成，将为微生物提供一个相对稳定的生存环境，使微生物对消毒剂和抗生素的抵抗力增强，难以被彻底清除。
生物膜中的微生物会不断脱落进入纯化水中，导致纯化水微生物指标超标。而且，生物膜还可能腐蚀管道和设备，缩短其使用寿命，增加企业的维修成本。
例如，制药企业的纯化水系统由于长期未进行有效的清洗消毒，管道内壁形成厚厚的生物膜。检测发现，纯化水的微生物需氧菌总数严重超标，导致多批次药品生产受到影响，企业不得不停产整改，造成了巨大的经济损失。
（二）不可接受微生物风险分析
除了生物膜污染，纯化水系统中还存在不可接受微生物的风险，其中洋葱伯克霍尔德菌和罗尔斯顿菌等较为常见。
Bcc洋葱伯克霍尔德菌是一种革兰阴性菌，极易形成生物膜，具有较强的致病性和耐药性。在纯化水系统中，可能通过污染的水源进入药品生产过程。而且，洋葱伯克霍尔德菌对多种消毒剂和抗生素具有耐药性，一旦发生感染，治疗难度较大。
罗尔斯顿菌也是一种具有潜在危害的微生物。它在纯化水系统中的存在可能对药品质量产生不良影响，增加患者感染的风险。罗尔斯顿菌可能通过产生毒素或其他代谢产物，影响药品的稳定性和有效性。
（三）纯化水系统维护与消毒方案
为了有效控制纯化水系统的生物膜污染和不可接受微生物风险，企业需要定期对纯化水系统进行清洗消毒维护。
在清洗消毒方案中，奥克泰士除生物消毒剂表现出色。可以强力破坏生物膜，杀灭生物膜内部的微生物，能有强力清除附着在表面上的生物膜EPS。由于完全的检测验证报告。杀灭生物膜中的各种微生物，包括洋葱伯克霍尔德菌和罗尔斯顿菌等不可接受微生物。能够深入到管道的内部和设备的缝隙中，彻底清除微生物污染。
奥克泰士无色无味，完全溶解于水，能够触达水系统的全部角落，对水系统消毒无盲区，天然适用于水系统消毒，无残留。
五、奥克泰士：专业解决GMP车间及纯化水系统疑难微生物问题
（一）卓越的产品性能与针对性解决方案
面对GMP车间环境及纯化水系统中的疑难微生物问题，奥克泰士凭借其卓越的产品性能和专业解决方案脱颖而出。
奥克泰士供应德国口质的杀孢子剂和除生物膜消毒剂，能够为洁净区环境和物表消毒提供有力支持。可以有效杀灭芽孢、霉菌等各种顽固微生物，确保洁净区的环境符合药品生产的要求。
在纯化水系统微生物控制方面，奥克泰士能够彻底清理生物膜，去除系统中的洋葱伯克霍尔德菌、罗尔斯顿菌等不可接受微生物，保障纯化水的质量安全。同时，奥克泰士还可用于实验室整体消毒杀菌，全面控制空气、物表、水系统中的微生物，为药品生产提供一个全方位的微生物控制解决方案。
多方面优势
- 材料兼容性好：奥克泰士对不锈钢、等GMP 车间设备材料基本无腐蚀，不会对设备造成损害，能够延长设备的使用寿命，降低企业的设备维护成本。
- 生态无残留：食品级无色无味，消毒后奥克泰士能够完全分解，不会在环境、设备或产品上留下任何有害物质，符合药品生产对安全性的严格要求。
- 持久稳定：其效力不受温度、光照、pH 值等外部因素的显著影响，无论在何种环境条件下，都能确保消毒效果的稳定性和可靠性。
（二）完整微生物污染解决方案的提供者
奥克泰士不仅仅是一款单纯的消毒剂和生物膜清除剂，更是一个完整的微生物污染解决方案的提供者。作为纯化水微生物应用服务商和技术方案提供商，奥克泰士始终以解决客户问题和需求为目标。
奥克泰士助力控制不可接受微生物
（1）控制方案与策略
- 制药用水系统需氧菌总数控制：制药用水系统中，定期使用奥克泰士进行消毒，可以有效控制需氧菌总数。
- Bcc等不可接受微生物污染处理：纯化水系统中存在洋葱伯克霍尔德菌等不可接受微生物污染，应立即采取强化消毒措施。使用奥克泰士高效消毒剂对水系统进行循环消毒，确保消毒剂能够充分接触系统的各个部位，杀灭不可接受微生物。
（2）应急处理预案与后续管控
- 应急处理预案：当出现微生物污染超标等紧急情况时，企业应立即启动应急处理预案。
- 后续管控措施：在应急处理后，企业要加强对微生物污染的后续管控。建立完善的微生物监测体系，增加对洁净区环境、纯化水系统等关键部位的监测频次。定期使用奥克泰士进行预防性消毒，持续保持环境和水系统的微生物清洁状态。
（三）奥克泰士：专业服务与实践经验
（一）专业工程师团队
奥克泰士拥有专业的工程师团队具备丰富的微生物治理实践经验。能够根据不同企业的实际情况，为企业量身定制微生物控制方案。
（三）丰富的处理经验与案例数据库
奥克泰士在长期的发展过程中，积累丰富的处理微生物污染问题的经验。通过对大量实际案例的分析和总结，建立完善的案例数据库。
（三）检测验证资料支持
奥克泰士能够为企业提供全面、详细的检测报告和验证数据。这些资料不仅可以证明产品的有效性和安全性，还能为企业满足监管要求提供有力的依据。
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