STTT综述丨癌症神经科学|免疫性疾病|癌症|神经科学|肿瘤细胞

东北大学黄永业副教授课题组和国科温州研究院 RNA 研究和药物开发中心吴敏教授联合在国际刊物Signal Transduction and Targeted Therapy发表大型综述Cancer neuroscience: signaling pathways and new therapeutic strategies forcancer。文章以独特视觉讨论了一个崭新的领域-癌症神经科学。一个大约 20 00 年历程曾引起不少学者兴趣的方向。但癌症神经科学的概念正式提出及其迅速发展不到 10 年时间，而且目前还没有引起科学界和民众的广泛重视。此文详细讨论神经 - 癌症的发展艰难历程，两个系统交叉作用机制，揭秘神经与肿瘤的“隐秘对话”，发现有效治疗的新靶标，可能开辟一个癌症治疗继往开来的新时代。

1.从“旁观者”到“共谋者”：神经系统在癌症中的双重角色

传统观念中，神经系统与癌症的关系常被局限于疼痛感知或情绪波动等表面影响。然而，近年来的突破性研究揭示了一个颠覆性事实：神经元与肿瘤细胞之间存在着广泛而直接的通讯网络，神经系统不仅是癌症的“旁观者”，更是其恶性进展的“共谋者”。

本文系统梳理了癌症神经科学这一新兴交叉学科的发展历程与核心发现（图1）。

图 1 神经 - 肿瘤互作相关研究的里程碑事件

文章开篇以时间线的形式，从古罗马时期开始至今，系统梳理了癌症神经科学领域的关键发现与研究进展，展示了这一学科从哲学思辨到分子机制研究的演变历程。

古罗马时期的名医盖伦在其著作《论肿瘤》中首次将将情绪状态与肿瘤发生联系起来，被部分学者视为癌症神经科学的思想源头。随着研究丰富度提高，直至进入 21 世纪以来，研究证明神经纤维密度与肿瘤侵袭性正相关、肿瘤可主动诱导神经新生、脑瘤与神经之间存在真正的“突触结构”、二者间（神经 - 肿瘤）存在电生理耦联。

这一时间线清晰地表明，癌症神经学已经从早期的现象观察，发展为以分子机制为核心、涵盖多种肿瘤类型的系统性学科，也意味着肿瘤不只是被神经影响，它甚至可以重塑神经系统。

神经元作为信号发送方，通过释放神经递质、神经营养因子、细胞因子和代谢产物，作用于肿瘤细胞表面的相应受体，激活下游促癌信号通路，诱导局部血管生成。同时，肿瘤细胞也反向影响神经元，以招募神经、上调神经元兴奋性等方式帮助肿瘤生存，形成双向对话。并且，免疫抑制也是肿瘤恶性进展的重要因素，这其中存在神经 - 免疫 - 肿瘤三角联盟关系（图2）。总而言之，无论是颅内肿瘤还是外周实体瘤，神经纤维浸润与肿瘤恶性程度成正向关系。

图 2 癌症神经科学概述

文章从癌症发生和发展的全周期视角讨论了神经系统承担的作用。将神经科学和肿瘤生物学特征相结合（图3）。

正常细胞在外界刺激（物理、化学因素）和遗传变异作用下，发生转化成为癌细胞。随着肿瘤组织生成，癌细胞持续分泌信号分子诱导血管生成，以获取养分和氧气。神经信号在这一阶段发挥关键作用：肾上腺素能神经通过 ADRB2 受体激活内皮细胞中的有氧糖酵解，为血管新生提供代谢支持；而去除交感神经或敲除内皮细胞 Adrb2 基因，可使血管新生转向氧化磷酸化，从而抑制肿瘤血管生成。，癌细胞可招募正常基质细胞（如 CAFs 、免疫细胞）构建免疫抑制微环境。神经信号深度参与这一过程：感觉神经元释放的 CGRP 直接诱导 CD8 + T 细胞耗竭；交感神经信号促进 MDSCs 的免疫抑制功能； B 细胞来源的 GABA 则抑制 CD8 + T 细胞杀伤，招募 IL-10 + 巨噬细胞。后续，癌细胞会压迫周围组织，分泌基质金属蛋白酶（ MMPs ）降解基底膜，发生上皮 - 间质转化（ EMT ），侵入血管或淋巴管，形成循环肿瘤细胞（ CTCs ）。神经为这一过程提供了“高速公路”：肿瘤细胞可沿神经纤维迁移，神经来源的 GDNF 等因子促进胰腺癌、乳腺癌的侵袭。转移至远隔器官后， CTCs 需在特定微环境中定植。例如，乳腺癌细胞脑转移时，利用胶质细胞来源的 GDNF 在营养贫乏的软脑膜中存活。部分微转移灶可长期处于休眠状态，逃避治疗和免疫监视，最终再激活导致复发。

文章接下来通过神经系统（中枢和外周神经系统）对癌症、癌症对神经系统的双向讨论阐述了详细的互作关系，其中，免疫抑制在外周神经系统中更为显著（图4）。

（ 1 ）中枢神经系统（ CNS ）对肿瘤细胞的调控：

神经元 - 肿瘤突触： CNS 中的神经元与胶质瘤细胞之间形成功能性谷氨酸能突触。神经元释放谷氨酸，激活胶质瘤细胞膜上的 AMPA 受体和 NMDA 受体，引起 Na ⁺ 、 Ca² ⁺ 内流，导致肿瘤细胞膜去极化，产生兴奋性突触后电流（ EPSCs ）。这一电信号通过间隙连接在肿瘤细胞网络中传播，同步调控细胞增殖和侵袭。

胶质细胞的参与：星形胶质细胞释放脂质运载蛋白 2 （ LCN2 ），招募粒细胞，参与慢性神经炎症，促进脑转移瘤的生长。

神经递质受体表达：肿瘤细胞表面神经递质受体的表达水平，决定了其对神经信号的敏感性。例如，乳腺癌脑转移细胞高表达 GABA 受体，可利用 GABA 作为代谢燃料，促进其在脑内定植。

（ 2 ）外周神经系统（ PNS ）对肿瘤细胞的调控：

外周神经（肾上腺素能神经、胆碱能神经和感觉神经）释放神经递质来调节癌细胞的恶性进展。肾上腺素能神经释放去甲肾上腺素，通过内皮细胞上β - 肾上腺素受体（ ADRB2 ）促进血管生成和代谢变化，增强肿瘤侵袭。在前列腺癌中，肾上腺素能神经浸润通过诱导内皮细胞有氧糖酵解，促进血管新生和肿瘤进展。胆碱能神经释放乙酰胆碱（ ACh ），通过毒蕈碱受体（如 CHRM1 ）发挥作用。作用具有组织特异性：在前列腺癌中，胆碱能神经信号促进肿瘤细胞扩散；在胰腺癌中，副交感胆碱能信号反抑制肿瘤干细胞。此外， ACh 还可通过组蛋白去乙酰化抑制 CCL5 表达，降低 CD8+ T 细胞免疫效应，形成免疫抑制微环境。感觉神经释放 P 物质等神经肽。 P 物质通过 TACR1 受体作用于肿瘤细胞，诱导部分细胞死亡，死亡细胞释放单链 RNA 激活邻近肿瘤细胞 TLR7 ，启动促转移基因程序。

（ 3 ）肿瘤对神经系统的反向作用：

中枢神经系统：肿瘤细胞分泌谷氨酸，不仅形成自分泌环促进自身生长，还可增强神经元兴奋性，这可能会引起神经系统并发症。胶质瘤细胞还可通过分泌突触发生因子，促进神经元突触形成和神经环路重塑，进而反过来促进肿瘤生长。

外周神经系统：癌细胞通过分泌神经营养因子（ NGF 、 BDNF 、 GDNF 等）诱导神经新生，促进新的神经纤维向肿瘤微环境中生长，增加局部神经密度。高转移性肿瘤组织中神经纤维密度显著高于低转移性肿瘤，提示肿瘤可主动重塑局部神经微环境以利于自身进展。

图 4 神经系统和癌症间的双向调控

文章对神经 - 癌症互作的信号分子进行分类，有系统性分泌信号（乙酰胆碱、去甲肾上腺素、 5- 羟色胺、多巴胺）、局部旁分泌信号（神经连接蛋白 NLGN3 ，神经营养因子 NGF 、 BDNF ，胰岛素样生长因子 1 ）、突触电化学信号（谷氨酸、 GABA 、 CGRP ）、神经发育转录因子、免疫介质（图5）。集结发育、免疫、调节多方面信号分子，构建了一个多层次、多维度的信号网络。

图 5 参与神经 - 癌症互作的分子类型

接下来，文章聚焦到肿瘤微环境中，详细探讨了神经 - 免疫 - 肿瘤的三国演义（三方博弈）（图6）。神经系统不仅直接影响肿瘤细胞，还能通过调控免疫细胞功能重塑肿瘤微环境。肿瘤微环境的核心组成：包括多种免疫细胞（ T 细胞、调节性 T 细胞、自然杀伤细胞、肿瘤相关巨噬细胞 TAMs 、中性粒细胞、单核细胞）、成纤维细胞 CAFs 、神经元、细胞外基质 ECM 和细胞因子。在肿瘤早期，免疫系统通常能够识别并清除肿瘤细胞；但随着肿瘤进展，微环境逐渐被重塑，最终形成支持肿瘤生长的相对“促癌”状态。肿瘤细胞分泌因子和外泌体可调控轴突新生、神经元重编程和神经发生，形成闭环反馈。这些发现为联合靶向神经信号和免疫检查点的治疗策略提供了理论依据。

慢性应激通过激活交感神经系统和下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴，深刻影响免疫功能，导致免疫抑制、神经元损伤和癌症复发。

图 6 神经 - 免疫 - 癌症相互作用如渔网错综复杂

从基础研究到临床转化，文章描述了癌症神经学的治疗转化前景，通过靶向“神经 - 癌症”的交叉点，尤其是突触和轴突的发育调节分子，存在巨大的潜力。涵盖“切断神经”疗法、靶向突触及神经营养因子疗法、基因和 RNA 疗法、细胞骨架重塑疗法等多个层面（图7-8）。特别一提的是，已有神经药物显示出抗肿瘤临床潜力：β受体阻滞剂可抑制肿瘤转移， AMPA 受体拮抗剂 Perampanel 在胶质瘤 II 期临床试验中延长患者生存， GABA 受体调节剂、 NMDA 受体拮抗剂等也展现出应用前景。正在崛起的 RNA 疗法和 CAR-T 细胞治疗等与神经靶向药物的联合，有望为神经系统胶质母细胞瘤和实体瘤胰腺癌、乳腺癌等难治性提供亘古未见的策略。

图 7 癌基因角度的神经 - 癌症互作神秘莫测，有待开发

图 8 基于 RNA 疗法给根治肿瘤带来极大的期待

东北大学生命科学院黄永业教授（国科温州研究院双聘研究员）和国科温州研究院吴敏教授是文章共同通讯作者，一作是他们共同培养的东北大学 2023 级硕士生张思卉。

国内外学者的齐心协力，大力合作，不断揭示癌症发生和发展机制，为基础科学向临床治疗转化铺垫坚实基础。癌症以神经科学高度影响和支撑，目前仍面临肿瘤特异性和神经支配特异性间的精准对接。如何不影响正常神经功能法与分化也是精准疗法需要克服的最大难题。神经科学的参与帮助我们突破了现有疗法的思维局限性，未来针对患者肿瘤神经差异性的靶向精准干预将会是下一代癌症核心治疗手段。尽管癌症神经科学前路还有荆棘，但展望未来充满魅力，让我们热切期待此领域的迅速发展。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-025-02364-y

制版人：十一

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