全新机制！安徽医科大学附属第一医院等单位合作发文：提高T细胞抗肿瘤功效新策略|t细胞|介导|免疫性疾病|安徽医科大学附属第一医院|抗肿瘤|肿瘤细胞

2月27日，安徽医科大学附属第一医院/安徽医科大学/中国科学技术大学研究团队合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“DADA Enhances CD8+ T Cell Stemness to Improve Anti-Tumor Immunity and Immunotherapy Efficacy”，本研究证明（DADA）可促进 CD8+ T 细胞介导的抗肿瘤免疫，并促进肿瘤微环境中 Tpex 细胞的积累。从机制上讲，DADA 通过抑制丙酮酸脱氢酶激酶促进丙酮酸向乙酰辅酶 A 的转化。这一过程导致氧化磷酸化（OXPHOS）增加和线粒体健康度提高，从而增强 CD8+ T 细胞的干性。用 DADA 治疗小鼠可提高 PD-1 阻断的疗效。此外，在体外培养嵌合抗原受体（CAR）-T 细胞时添加 DADA 可赋予其干性特征，从而提高抗肿瘤疗效。总之，本研究阐明了 DADA 介导的 CD8+ T 细胞代谢重编程如何增强其干性，凸显了其在抗肿瘤治疗中的潜力。

CD8+ T细胞：抗癌作用与耗竭挑战

CD8+ T 细胞是细胞毒性淋巴细胞，在抵抗各种癌症方面发挥着关键作用，其通过分泌包括干扰素（IFN）γ 和肿瘤坏死因子（TNF）-α 在内的效应细胞因子，以及直接杀伤肿瘤细胞来发挥作用。然而，持续暴露于持续的抗原刺激会促使 CD8+ T 细胞向耗竭状态分化，表现出分层的功能状态。在肿瘤微环境中，已鉴定出两种具有不同功能特征的耗竭 CD8+ T 细胞亚群：终末耗竭 CD8+ T（Tex）细胞和祖细胞耗竭 CD8+ T（Tpex）细胞。

耗竭性 T 细胞（Tex 细胞）的特征在于多种抑制性受体的高表达，效应细胞因子的生成减少以及存活能力受损。在过去的几十年里，免疫检查点阻断（ICB）和过继细胞转移（ACT）免疫疗法已成为肿瘤学领域的重要突破。然而，一些患者对 ICB 和 ACT 疗法的耐药性可归因于 T 细胞的终末耗竭，因为通过 ICB 重新激活 Tex 细胞仍是一个巨大的挑战，而且过继转移的 T 细胞向终末耗竭状态的转变可能会阻碍其抗肿瘤效力。

DADA 增强了人类CAR-T细胞的抗肿瘤效果

为了了解潜在的治疗策略，研究人员研究了DADA对基因工程嵌合抗原受体（CAR）-T细胞的影响。研究发现表明 DADA 使 CAR-T 细胞具有干细胞表型。接下来，研究人员用 DADA 或 DMSO 处理过的 CAR-T 细胞接受了多轮表达 CD19 的 Raji 细胞刺激，以诱导耗竭。与 DMSO 处理的 CAR-T 细胞相比，DADA 处理导致 PD-1、LAG-3、TIM-3 和 CD39 的表达降低，同时 IFN-γ、TNF-α 和 GZMB 的表达增加，包括 CD4+ 和 CD8+ 亚群。此外，当从纯化的 CD8+ 人类 T 细胞生成 CAR-T 细胞时，也观察到了类似的改变。这些发现表明 DADA 可防止 CAR-T 细胞在持续抗原刺激下出现终末耗竭。

随后，研究人员使用 Raji 异种移植模型评估了 DADA 处理的 CD19 CAR-T 细胞的抗肿瘤功效。研究结果表明，DADA 处理的 CAR-T 细胞表现出更好的抗肿瘤效力、更长的体内持久性/扩增以及减少的终末耗竭。总之，这些发现强调了 DADA 作为提高 CAR-T 细胞疗法疗效的治疗策略的潜力。