*仅供医学专业人士阅读参考
一个新世界的大门被打开了。
今天，由电子科技大学医学院郑慧领衔的研究团队，在《细胞》杂志上发表一篇重磅研究论文[1]。
他们首次发现，糖酵解终产物丙酮酸，竟会参与蛋白质的翻译后修饰——蛋白质丙酮酸化。
简单来说，在高血糖环境下，过量的丙酮酸会导致STAT1蛋白发生丙酮酸化，阻断STAT1与STAT2的结合，进而抑制1型干扰素信号通路，削弱人体的抗病毒免疫能力。
这个研究不仅发现了丙酮酸的非代谢功能（一种全新的蛋白翻译后修饰方式诞生），还解释了糖尿病患者为何更容易感染病毒，为开发针对高血糖相关免疫缺陷的新型药物提供了重要的理论基础。
这篇论文的第一作者是电子科技大学医学院的左宜波。
众所周知，高血糖是流感和新冠的高风险因素。
然而，高血糖是否以及如何影响抗病毒免疫仍不清楚。
为了了解葡萄糖代谢如何影响1型干扰素（IFN-I）免疫信号通路，郑慧团队分析了低糖和高糖培养条件下干扰素诱导性基因（ISGs）的表达差异。
他们发现高糖诱导了糖酵解激活，还与IFN-I信号通路激活呈负相关。也就是说，糖酵解可能参与了高葡萄糖介导的IFN-I信号通路激活的抑制。
在后续的深入分析中，郑慧团队注意到，虽然高葡萄糖水平上调了乳酸和丙酮酸的水平，但是只有丙酮酸能够以剂量依赖的方式显著下调ISG表达，提示丙酮酸具有IFN-I免疫信号通路抑制剂的生物学功能。
为了搞清楚丙酮酸如何发挥IFN-I免疫信号抑制作用，郑慧团队给丙酮酸做了标记，发现它可以与信号转导和转录激活蛋白1（STAT1）结合，但不影响STAT1的磷酸化、泛素化和乙酰化。
那丙酮酸到底对STAT1做了什么呢？
这个时候，郑慧团队成员想到了糖酵解另一种代谢产物乳酸。早在2019年，[2]。
那么丙酮酸是否也能通过蛋白质翻译后修饰影响蛋白质的功能呢？
无人知晓。
借助于高效液相色谱-串联质谱（HPLC-MS/MS）分析，他们发现STAT1蛋白的第201位赖氨酸确实发生了丙酮酸化。而且，随着培养基中葡萄糖水平从5mM提升到10mM，STAT1蛋白第201位赖氨酸的丙酮酸化水平从1%提升到了30%。
值得注意的是，蛋白丙酮酸化并不只发生在STAT1蛋白上，许多其他蛋白质也可能发生丙酮酸化修饰。这说明，蛋白质丙酮酸化是一种普遍存在的翻译后修饰，可能参与多种生理和病理机制的调控。
后续的机制探索结果表明，高糖条件会诱导细胞糖酵解通路的异常活跃，导致糖酵解终产物丙酮酸在细胞内大量积累；在丙酮酸激酶M2（PKM2）的帮助下，丙酮酰基共价结合到关键免疫蛋白STAT1的第201位赖氨酸上；发生丙酮酸化修饰的STAT1会产生空间位阻，从而阻止STAT1与STAT2蛋白结合形成异二聚体；STAT1-STAT2形成受阻，会导致干扰素信号无法正常传递到细胞核，导致大量ISGs的表达被下调，抗病毒免疫也就因此被削弱。
基于小鼠模型的研究发现，在小鼠体内给予丙酮酸可促进STAT1第201位赖氨酸的丙酮酸化，抑制小鼠感染水疱性口炎病毒或仙台病毒后的干扰素刺激基因表达，并加重感染。
为了了解上述机制是否存在于人体内，郑慧团队收集了血糖水平低于6.1mmol/L（正常血糖组）或高于10mmol/L（高血糖组）受试者的血浆和外周血单个核细胞（PBMC）。
他们发现，高血糖组血清丙酮酸和PBMC内丙酮酸水平均显著高于正常血糖组。与此相一致的是，与正常血糖组相比，高血糖组PBMC的STAT1第201位赖氨酸丙酮酸化增强，STAT1-STAT2相互作用减弱。
此外，受试者的血清丙酮酸水平和PBMC细胞内丙酮酸水平均与PBMC中ISG的表达水平呈显著负相关；当用病毒攻击PBMC时，与正常血糖组相比，高血糖组的ISG表达水平和细胞抗病毒反应均减弱。
也就是说，高血糖会促进STAT1第201位赖氨酸的丙酮酸化，从而减弱人体的IFN-I抗病毒免疫反应。不过，值得注意的是，他们还观察到餐后1小时STAT1第201位赖氨酸丙酮酸化修饰并未显著增加，表明短期高血糖刺激不会导致STAT1丙酮酸化水平的显著升高。
总的来说，电子科技大学医学院郑慧团队这项研究成果，发现了一种全新的蛋白翻译后形式——丙酮酸化，这一发现不仅揭示了丙酮酸的非代谢功能，还解释了糖尿病患者更易感染病毒的原因，为相关治疗药物的开发提供了新思路。
现在回看2019年发现的乳酸化，会发现它为癌症等多种疾病的研究开辟了新方向。可以预见的是，蛋白质丙酮酸化的发现，不仅会加速糖尿病抗感染的研究，也会为肿瘤的研究打开一扇新大门，毕竟有氧糖酵解可是肿瘤的典型特征。
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参考文献：
[1].Zuo et al., Pyruvate is a natural suppressor of interferon signaling by inducing STAT1 protein pyruvylation, Cell (2026), https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.01.023
[2].Zhang D, Tang Z, Huang H, et al. Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation. Nature. 2019;574(7779):575-580. doi:10.1038/s41586-019-1678-1
本文作者丨BioTalker
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