Nat Chem Biol | 苏晓磊团队解析细胞外通讯的化学密码——糖与代谢小分子如何构建活性信号颗粒|信号颗粒|化学|微环境|活性|细胞外通讯|苏晓磊|蛋白酶

长久以来，细胞内凝聚体（如核仁、应激颗粒等）的形成与功能吸引了大量研究。它们通过蛋白质或蛋白质/RNA之间的相分离自发组装，是细胞区室化调控的重要方式。然而，这种通过相分离形成的凝聚结构，是否也存在于细胞之外，并同样执行重要生物学功能？近日，这一问题在免疫细胞通讯的经典模型—— mast cell ( 肥大细胞或硕粒细胞）胞外颗粒中得到了一种的解答。

Mast cell 在过敏、感染及组织稳态中扮演关键角色。它们激活后，不仅释放可溶性介质，也会分泌一类稳定且无膜的“颗粒残体”，即 mast cell extracellular granule （ MCEG ）。这些颗粒能够进入循环系统，远程调控免疫反应。过去普遍认为，MCEG是依赖糖胺聚糖为基质形成的一类惰性储存结构，用以在细胞间运输各类蛋白酶和细胞因子。

2026年2月27日，耶鲁大学苏晓磊团队与合作者发表在Nature Chemcial Biology上发表了文章Mast cell extracellular granules are bioactive condensates assembled by heparin and polyamine，改写了这一认知。他们发现， MCEG实质上是一种由多胺（如精胺 spermine ）与糖胺聚糖（如肝素 heparin ）自发组装而成的功能性生物分子凝聚体。这是首次在实验上证实，代谢小分子与多糖可以直接驱动相分离，形成结构稳定的细胞外无膜结构，从而将凝聚体的化学基础从“蛋白质中心”拓展至更广泛的小分子代谢物与糖类。

这一发现改变了几个层面的理解：

1. 新的组装机制：MCEG的组装不依赖传统的蛋白质-蛋白质相互作用，而是依赖于带正电的多胺与带负电的肝素之间的静电作用。该文实验表明，抑制细胞内多胺合成，会特异性阻断MCEGs的形成及其内容物（如蛋白酶、TNFα）的存储，但不影响可溶性介质的分泌，证明多胺是颗粒组装的决定性因素。

2. 独特的颗粒内微环境：研究进一步揭示，这些肝素-精胺凝聚体在生理缓冲液中能自发形成并维持一个与细胞外液截然不同的化学微环境：其内部pH值更高（约8.4，呈碱性），并且显著富集钙、锌等二价阳离子。

3. 微环境增强蛋白酶活性：颗粒内主要的蛋白酶CPA3在凝聚体内部的活性远高于其可溶性状态。这种活性提升可直接归因于内部的碱性条件和富集的金属离子。这表明MCEGs并非被动的“储物囊”，而是具备主动调节其内容物功能的“催化微反应器” 。

4. 重塑细胞因子信号输出：以重要的炎性细胞因子TNFα为例，研究展示了“递送形式”如何决定“信号强度”。当TNFα被包裹在肝素-精胺凝聚体中递送至血管内皮细胞时，相较于可溶性TNFα，其在细胞表面的滞留时间显著延长，并能引发更强、更持续的激活反应（如ICAM-1上调）。

总结与展望

这项研究在多个维度跟新了当前对于生物凝聚体的认知：

空间上，它将功能性生物分子凝聚体的存在，从细胞内明确拓展至细胞外空间。
化学上，它确立了糖-代谢物相互作用作为驱动生物分子相分离与凝聚体组装的一条全新且可能通用的化学原理。
功能上，它证明凝聚体可通过构建特异性微环境，主动增强甚至重塑其“货物”的生化与生物学活性，从而将简单的信号分子递送，升级为一个受调控的“信号处理与放大平台”。

该工作不仅为理解肥大细胞在免疫与炎症中的远程调控机制提供了全新框架，也为探索其他细胞类型（如血小板、神经元等）是否利用类似机制进行细胞外组织与通讯开辟了道路。它提示我们，在细胞间对话中，信息的效力不仅取决于“信使”（介质分子）本身，更取决于承载它的那个具有特定化学属性的“信号载体 ”（凝聚体）。

细胞外凝聚体的研究方兴未艾。北京化工大学罗施中教授团队报道，硫酸乙酰肝素可与碱性成纤维细胞生长因子bFGF及趋化因子CCL5发生相分离，并调节相应功能。这些成果进一步印证了糖胺聚糖在胞外空间中广泛参与生物分子区隔化的潜力。随着相分离研究范式的拓展与细胞外空间化学环境特殊性被逐步揭示，相信将有更多类型的细胞外凝聚体在生理与病理过程中被发现，从而深化我们对细胞间通讯与免疫调控机制的理解，并可能为相关疾病的干预提供全新靶点。

耶鲁大学苏晓磊教授课题组的熊伊韦博士领衔该项工作。这项研究得到了华盛顿大学-圣路易斯Rohit Pappu组的大力支持。苏晓磊教授课题组现招募博士后，研究方向为凝聚体的免疫功能和免疫细胞疗法。有兴趣者可参见实验室网页 www.sulab.net 。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41589-026-02165-6

制版人：十一

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