生物制药公司Ascendis于2月27日宣布，美国食品药品监督管理局(FDA)已加速批准YUVIWEL®(navepegritide；那韦培肽；研发名称TransCon® CNP)上市，用于促进2岁及以上骨骺未闭合的软骨发育不全患儿的线性生长。该适应症的持续批准基于年化生长速度(AGV)的改善，但未来能否持续获批可能取决于验证性试验中临床获益的验证和描述。预计该药物将于2026年第二季度初在美国上市。
软骨发育不全概况
软骨发育不全是一种导致骨骼发育不良的罕见遗传性疾病，由成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)的功能获得性变异引起的，导致下游信号过度激活。过度激活的FGFR3抑制软骨内成骨，导致身材矮小和骨骼发育不良。此外，该病与肌肉、神经和心肺并发症风险增加相关，医学并发症包括脊柱异常、脑室扩大、肌力减弱、听力障碍、睡眠呼吸障碍和慢性疼痛。
在2021年之前，软骨发育不全的治疗主要以支持治疗和手术为主。2021年11月，FDA批准了每日皮下注射一次的CNP类似物VOXZOGO，用于改善骨骺未闭合患儿的生长速度。在一项3期临床试验中，与安慰剂相比，VOXZOGO使平均生长速度每年提高约1.6cm。
YUVIWEL的作用机制
YUVIWEL是一种C型利钠肽（CNP）类似物，是活性CNP的前药。这是首个每周给药一次的治疗方案，可在每周给药间隔期间提供CNP全身暴露。
该药释放的CNP与内源性CNP具有相同的受体结合亲和力和活性。CNP与利钠肽受体-B(NPR-B)结合，抑制丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路。与内源性CNP类似，由该药释放的CNP与NPR-B结合，刺激环磷酸鸟苷(cGMP)水平升高，并通过蛋白激酶G(PKG)激活信号通路，从而抑制MAPK信号通路，进而拮抗软骨发育不全中过度激活的FGFR3信号。CNP促进软骨细胞分化和增殖，从而刺激软骨发育不全患者的骨骼生长。
YUVIWEL的临床研究概述
新药的获批基于一项证实了有效性的2b期APPROACH试验（NCT05598320）和一项观察到长期治疗效果的2期剂量探索试验（NCT04085523）。
有效性
APPROACH试验包括为期52周的随机、双盲、安慰剂对照试验期，随后进行为期52周的单臂开放标签扩展期。试验纳入了84名未经治疗且经基因确诊为软骨发育不全的儿科患者：57名患者接受了每周一次皮下注射0.1mg/kg的YUVIWEL治疗，27名患者接受了安慰剂治疗。
患者入组时平均年龄为5.7岁（范围：2至12岁）。患者基线时基于美国疾病控制与预防中心（CDC）身高Z评分的平均值为-5.0，平均基线身高为89cm（范围：64至120cm）。
主要疗效终点为第52周的年化生长速度。此外，还评估了使用未经治疗的软骨发育不全患儿的参考数据（软骨发育不全特异性身高Z评分）和使用一般人群的参考数据（基于CDC的身高Z评分）计算的身高Z评分。
结果显示，每周一次使用YUVIWEL治疗52周，使年化生长速度的最小二乘平均治疗差异为1.5cm/年。YUVIWEL组患者的年化生长速度为5.9cm/年，安慰剂组为4.4cm/年。
此外，YUVIWEL组患者软骨发育不全特异性高度Z评分相对于基线的最小二乘平均增加为0.3，而安慰剂组为0。YUVIWEL组患者基于CDC的身高Z评分相对于基线的最小二乘平均增加0.1，而安慰剂组降低了0.2。
在所有预先设定的亚组分析中，包括年龄组、性别和地区，接受药物治疗的患者均观察到年化生长速度和身高Z评分的改善。在<5岁的患者中，第52周时年化生长速度的最小二乘均值治疗差异为1.0cm/年。在≥5岁的患者中，最小二乘均值治疗差异为1.8cm/年。
长期治疗效果
在为期52周的随机、双盲、安慰剂对照2期剂量探索试验中，所有57例患者均进入单臂开放标签扩展研究，并继续接受YUVIWEL治疗。在接受YUVIWEL 0.1mg/kg每周一次治疗2年的患者中，年化生长速度维持稳定。
基于这两项试验的安慰剂对照期汇总数据显示，接受YUVIWEL治疗的最常见的不良反应（≥5%）：呕吐、注射部位反应、四肢疼痛和恶心。
参考来源：‘FDA Approves Once-Weekly YUVIWEL® (navepegritide) for Children with Achondroplasia Aged 2 Years and Older’，新闻稿。Ascendis Pharma A/S；2026年2月27日下午5:57（美国东部时间）发布。
注：本文旨在介绍医药健康研究，不作任何用药依据，具体用药指导，请咨询主治医师。
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