针对衰老过程本身的治疗方法，有助于延缓多种年龄相关疾病（例如癌症和神经退行性疾病）的发病。然而，开发有效的长寿疗法颇具挑战性，因为衰老过程十分复杂——每个器官都由数百种不同的细胞状态组成，且它们的衰老方式各不相同。系统性表征最易衰老的细胞状态及其潜在的遗传和表观遗传变化，对于确定治疗靶点以指导抗衰老干预措施至关重要。
随着年龄的增长，患癌症、心脏病和痴呆症等严重疾病的风险会显著增加。多年来，研究人员一直在分别应对这些疾病。如今，许多科学家开始退一步思考一个更广泛的问题——与其逐一治疗疾病，减缓衰老过程是否能够同时降低患多种疾病的风险（尤其是年龄相关疾病）？要回答这个问题，首先需要了解是什么引发了伴随年龄增长而出现的生物学变化。
系统性表征最易衰老的细胞状态及其潜在的遗传和表观遗传变化，对于确定治疗靶点以指导抗衰老干预措施至关重要。近年来的单细胞研究对细胞状态和群体结构中衰老相关改变进行了表征，但它们常常忽略了塑造此类动态的非编码调控程序。尽管基于 ATAC-seq 的单细胞分析，通过绘制衰老过程中细胞类型特异性的染色质变化，填补了这一空白，，但大多数研究仅限于少数几个器官，这使得在整个生物体范围内的推断存在空白。
2026年 2 月 26 日，洛克菲勒大学曹俊越团队与周伟团队合作（博士生卢梓育为论文第一作者）在国际顶尖学术期刊Science上发表了题为：Organism-wide cellular dynamics and epigenomic remodeling in mammalian aging的研究论文。
为了探究衰老过程中整个生物体的细胞层面的变化以及表观基因组的动态，研究团队构建了一个庞大的覆盖 21 种器官/组织、三个不同年龄段及两种性别的单细胞染色质可及性图谱，该研究发现，在 536 种器官特异性细胞类型和 1828 种更精细的亚型中，约四分之一细胞类型的数量会随年龄而变化，广泛分布谱系的细胞状态呈现随年龄增长的同步动态，提示存在协调这些变化的系统性信号。分子分析揭示了这些变化背后的内在调控因子（染色质峰、转录因子活性）与外在因素（细胞因子程序）。此外，约 40% 的衰老相关细胞动态存在性别差异，数万个染色质峰仅在单一性别中发生改变。该研究还突出了共同的基因“热点”，这些热点可能成为抗衰老疗法的靶点。
总的来说，这些发现共同构建了理解衰老如何重塑多个器官/组织中染色质景观与细胞组成的综合框架。
衰老是许多疾病的首要风险因素。这种关联凸显了针对衰老过程本身进行治疗以延缓或预防与年龄相关疾病的可能性。单细胞基因组学的显著进步使对衰老过程中发生的改变进行分析成为可能。然而，这些分析通常侧重于转录组学，而忽略了染色质景观的影响。
ATAC-seq 分析能够在单细胞水平上分析全基因组范围内的染色质可及性，从而绘制出多种哺乳动物组织中细胞类型特异性染色质图谱。通过进一步优化的组合索引单细胞染色质可及性测序技术（EasySci-ATAC），研究团队探索了整个生物体中细胞群体与染色质随年龄增长而发生的变化，旨在识别衰老相关的非编码区域及其对应的细胞类型。
具体来说，研究团队应用 EasySci-ATAC 对来自三个不同年龄组（1 个月、5 个月和 21 个月）的小鼠的 21 种组织类型中超过 1000 万个细胞核的染色质可及性进行了分析。研究团队检测到了总计 130 万个顺式调控元件（cis-regulatory element），并确定了它们在不同细胞类型中的特异性使用情况。研究团队报告了 536 种组织水平主要细胞类型和 1828 种更精细的亚型的衰老相关群体动态。
在广泛分布的细胞类型中，研究团队观察到同一细胞亚型在多个器官中同步扩张或减少。在分子层面，研究团队发现了广泛的衰老相关染色质重编程，包括单个峰和某些转录因子基序的可及性变化，并将其与假定靶基因的表达变化联系起来。此外，研究团队还检测到了广泛的性别二态性，包括相同细胞类型中年龄相关的、性别特异性的染色质状态以及在比例和分子水平上的年龄-性别交互作用效应。
总的来说，该研究构建的组织水平单细胞染色质可及性图谱，揭示了衰老如何重塑多个组织的细胞组成和调控区域。除了许多高度组织特异性的变化外，该研究还发现了不同器官间共享的协调细胞和分子动态，包括免疫重塑、功能性细胞类型的广泛减少、炎症相关状态的出现以及性别依赖轨迹。通过记录这些变化，该研究为理解衰老的分子逻辑以及指导旨在保持或恢复年轻组织状态的治疗策略提供了资源。
展望未来，预计该图谱将成为评估抗衰老干预措施和深化我们对染色质重塑、细胞状态转换和组织生理学在衰老哺乳动物体内相互作用的理解的关键参考。此外，研究团队还创建了一个交互式网站，以方便探索这些免费提供的数据：https://epiage.net/。
论文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adw6273
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