Nature | 群体基因组学破解EBV持久性密码：抗原呈递决定病毒命运，关联自身免疫与神经疾病|dna|免疫|基因改造病毒|基因组学|抗原|表型

撰文|亦

EBV感染在全球成年人中普遍存在（>90%），与自身免疫病、癌症和神经系统疾病等多种疾病相关，但感染后病毒DNA在个体中持续存在的决定因素尚不明确。尽管已知人类遗传变异可能部分影响EBV持久性【1-3】，但由于以往研究样本量有限，其遗传机制尚未得到系统解析。

近日，纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Caleb A. Lareau团队与Texas Children’s Hospital的Ryan S. Dhindsa团队、阿斯利康研发中心的Slavé Petrovski团队合作，共同在Nature上发表了一篇题为Population-scale sequencing resolves determinants of persistent EBV DNA的文章。该研究利用英国生物银行（UK Biobank，n=490,560）和“All of Us”（n=245,394）人群的全基因组测序数据，开发了一种可扩展的计算流程，首次在大规模人群中量化了外周血中EBV DNA的持久性，并通过全基因组关联分析揭示了其遗传决定因素，特别是与抗原呈递相关的免疫调控基因和MHC-II类变异的关键作用。

为了验证从大规模生物样本库全基因组测序（WGS）数据中是否能提取并量化EBV DNA，研究人员从英国生物银行（UKB）和“All of Us”（AOU）的血源WGS数据中提取比对到EBV基因组（chrEBV）的读段，并开发了一套屏蔽高重复区域的计算流程。他们发现血源WGS数据中确实存在可检测的EBV DNA，但需屏蔽两个高重复区域才能准确量化。EBV DNA检测与血清学状态显著相关，且与HIV等免疫抑制状态一致，表明该方法可用于大规模人群的EBV持久性研究。

为了探究EBV DNAemia（血液中检测到的EBV病毒DNA水平，指持续存在的、可测量的疾病相关状态）是否可作为复杂疾病的生物标志物，研究团队利用UKB数据进行了全表型关联研究（PheWAS），分析EBV DNAemia与数千种疾病表型的关系。结果发现EBV DNAemia与类风湿关节炎、慢性阻塞性肺病、系统性红斑狼疮等自身免疫与呼吸系统疾病显著相关，还与抑郁、中风、慢性疲劳综合征等表型有关。多数关联在AOU队列中成功复现，提示 EBV DNAemia是一个与多种疾病相关的可复制生物标志物。

为解析EBV DNA持久性的遗传基础，研究团队对UKB人群进行了全基因组关联分析（GWAS）和外显子组关联分析（ExWAS）。他们发现EBV DNAemia具有多基因遗传特征，其遗传力富集于免疫相关调控区域，最强信号位于HLA区域（尤其是MHC-II类基因），共鉴定出148个基因的错义变异与EBV DNAemia相关。这些遗传关联在AOU队列中高度复现，且其遗传结构与自身免疫病存在共享成分。为进一步理解EBV DNAemia相关基因的细胞类型分布与生物学通路，研究人员在单细胞转录组数据中分析了148个关联基因的表达模式，并进行了通路富集分析。结果发现这些基因在B细胞和抗原呈递细胞（如树突状细胞）中显著富集，通路分析显示“抗原加工与呈递”是最显著的富集通路，提示 EBV DNA持久性主要受免疫细胞中抗原呈递过程的调控。

为探究HLA变异如何通过影响EBV抗原呈递来调节病毒持久性，研究团队利用NetMHC工具预测了所有常见HLA等位基因与EBV蛋白肽段的结合亲和力，并计算了个体水平的肽段呈递强度评分（HBR）。他们发现某些HLA等位基因（如HLA-A*03:01）与EBV DNAemia风险升高相关，而另一些（如HLA-B*35:01）则具有保护作用。预测的肽段呈递强度与EBV DNAemia风险呈负相关，尤其是MHC-II类等位基因，说明免疫识别强度是影响EBV清除的关键因素。为探究EBV基因组变异是否解释宿主反应的多样性，研究人员从WGS数据中组装了EBV基因组序列，分析了健康人群与鼻咽癌（NPC）患者中EBV变异的频率。他们发现大多数在NPC中报道的EBV错义变异在健康人群中也普遍存在（≥10%频率），提示这些变异可能并非致癌主因，而更可能反映地理漂变或需要上位效应才能致病。少数低频变异未显示明显影响抗原呈递，暗示其可能通过改变病毒内在功能发挥作用。

综上所述，这项研究通过对UKB和AOU两大群体基因组数据库的深度挖掘，首次系统揭示了EBV病毒DNA在人体内持久存在的遗传基础，发现其受到以MHC-II类基因为核心的抗原呈递通路的调控，且EBV DNAemia与自身免疫病、神经系统疾病等多种复杂表型显著相关。该研究不仅为理解EBV感染后临床差异的生物学机制提供了遗传学解释，更重要的是建立了一套利用现有群体WGS数据量化病毒持续感染、解析宿主—病毒互作的计算框架，这一方法可拓展至其他病毒研究，为从群体层面探索病毒组与人类健康的关系开辟新范式。

2026年2月19日，波恩大学 Kerstin U. Ludwig 实验室领衔在

Nature

杂志以加速预览形式发表了题为

Host control of persistent Epstein–Barr virus infection

的研究文章，利用超过80万人全基因组测序数据，证明全基因组测序中的病毒读段可作为血液EBV DNA载量升高的高特异性代理指征。研究鉴定了包括54个独立HLA等位基因在内的28个遗传位点，证明了ERAP2与MHC I类的交互作用，并揭示了EBV免疫控制缺陷与多发性硬化症及类风湿性关节炎发病风险的遗传重叠，为理解病毒持续感染的宿主控制机制提供了新视角。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-10020-2；https://www.nature.com/articles/s41586-026-10274-4

制版人：十一

参考文献

1. Sallah, N. et al. Distinct genetic architectures and environmental factors associate with host response to the γ2-herpesvirus infections.Nat. Commun. 11, 3849 (2020).

2. Rubicz, R. et al. A genome-wide integrative genomic study localizes genetic factors influencing antibodies against Epstein–Barr virus nuclear antigen 1 (EBNA-1).PLoS Genet.9, e1003147 (2013).

3. Butler-Laporte, G. et al. Genetic determinants of antibody-mediated immune responses to infectious diseases agents: a genome-wide and HLA association study.Open ForumInfect. Dis.7, ofaa450 (2020).

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（*排名不分先后）