信使RNA (mRNA)在传染病之外的应用受到低效蛋白质生产的挑战。尽管二级mRNA结构的工程化已被证明能增加mRNA的半衰期，但三级mRNA结构是否影响治疗效果仍不清楚。
2026年3月2日，新加坡国立大学倪倩倩、山东第一医科大学陈小元、吉林大学朱有亮共同通讯在Nature Nanotechnology（IF=35.1）在线发表题为“Rational design of rigid mRNA folding architecture to enhance intracellular processing and protein production”的研究论文。该研究提出了一种金属离子辅助的RNA折叠(MARF)策略，该策略影响RNA分子的整体折叠状态。使用各种容易获得的二价金属离子，系统地调查了金属离子如何影响mRNA折叠，并发现了可以增加蛋白质产量的特定金属离子。
核酸治疗学，包括DNA、信使RNA (mRNA)、小干扰RNA (siRNA)和微小RNA(miRNAs)，在过去的十年中经历了复兴。最近，用于新冠肺炎的数十亿剂两种mRNA疫苗彻底改变了疫苗接种，并从根本上改变了传染病的治疗前景。RNA疗法现在被认为是现代医学的第四大支柱，与小分子、生物制剂和细胞疗法并列。mRNA疫苗的巨大成功激发了在各种疾病中测试该技术的热情—可能是遗传病和癌症。然而，mRNA固有的不稳定性和高免疫原性，以及低效的递送系统，阻碍了其在需要更高水平蛋白质表达的其他疾病中的应用。这些挑战使得开发新策略以增强靶细胞中mRNA蛋白表达变得更加重要。相当大的进步包括新形式的环状和自我扩增mRNA和改进的RNA包装系统，以驱动靶细胞中mRNA治疗的持续时间和表达。
RNA折叠在细胞过程中是必不可少的，能够通过不同的构象调节RNA的功能。RNA结构包括两个层次，二级结构由沃森-克里克碱基配对主导的过程形成，三级结构由二级结构元素之间的相互作用驱动。单价和/或二价金属离子在三级RNA结构的形成中具有重要作用。由金属离子控制的体外非编码RNA折叠已得到深入研究，其中金属离子通常在化学反应中充当催化剂或构象开关。目前的研究表明，折叠的二级结构，如核苷酸配对产生的螺旋和环，影响RNA的稳定性。一个有待回答的完全开放的问题是，由外力驱动的三级RNA结构是否会影响表达蛋白质的mRNA分子。
MARF策略的概念化以改善mRNA递送和蛋白质生产（图源自Nature Nanotechnology）
在这里，研究人员开发了一种金属离子辅助的RNA折叠(MARF)策略，并表明，当与脂质纳米颗粒(LNPs)一起递送时，特定的金属促进mRNA折叠结构，导致与对照mRNA相比，蛋白质表达放大了7.3倍。这种效应是由于mRNA LNPs和周围生物系统之间的机械相互作用改变，导致细胞内加工增强和递送的mRNA在靶细胞中滞留时间延长。通过静脉注射，MARF LNPs通过单剂量治疗实现了临床相关Pcsk9基因的有效和持久的基因组编辑。总的来说，这项工作为更有效的mRNA治疗提供了一种新的MARF技术，并强调了机械线索在设计纳米颗粒以改善mRNA递送方面的潜力。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41565-025-02114-9
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