尽管免疫检查点阻断疗法在临床上取得了成功，但大多数人并没有受益，因为疗效不够、原发性或获得性耐药性和/或免疫相关毒性。
近日，西湖大学高晓飞、浙江省人民医院杨柳、浙江大学梁廷波、冯宇雄共同通讯在Nature Cancer（IF=28.5）在线发表题为“Erythrocyte–anti-PD1 conjugates in persons with advanced solid tumors resistant to anti-PD1/PDL1: preclinical characterization and results of a phase 1 trial”的研究论文。该研究利用红细胞递送抗 PD-1 单抗，研发出了全球首个红细胞-抗体偶联药物——αPD1-Ery。
该研究进行了首次人体（first-in-human）临床试验，在对既往抗 PD-1/PD-L1 治疗耐药的晚期实体瘤患者身上，不仅安全性良好，还实现了部分患者的肿瘤完全缓解，疾病控制率高达 78.6%，为克服免疫治疗耐药提供了新思路与治疗路径。
免疫检查点封锁(ICB)改变了癌症治疗，但许多人没有反应或最终产生耐药性，治疗可能因免疫相关毒性而变得复杂。ICB耐药性源于肿瘤内在改变，损害抗原呈递或T细胞活化，以及肿瘤微环境(TME)4内积聚的免疫抑制性髓样细胞和调节性T细胞(Treg)介导的肿瘤外在抑制。越来越多的证据也强调了外周免疫系统(包括脾脏和淋巴结)在产生新的抗肿瘤反应中的关键作用；这些隔间中的预充不足会导致治疗失败。此外，检查点抑制剂的全身分布可导致严重或危及生命的免疫相关毒性。这些限制突出了对将检查点抑制剂递送到特定免疫区室的策略的需求，以增强功效并减少副作用。
在哺乳动物中，脾脏是最大的次级淋巴器官，在健康和疾病状态下都扮演着协调免疫反应的关键角色。它包含了所有免疫细胞的约三分之一，并具有最高的抗原呈递细胞（APC）浓度，用于激活 T 细胞。然而，在肿瘤进展过程中，脾脏可能会容纳抑制性髓系细胞，这些细胞会抑制 T 细胞激活，并促进肿瘤形成。脾脏内的单核吞噬系统（MPS）也对药物递送构成挑战，它善于通过吞噬作用清除生物药物，从而限制药物疗效。有趣的是，红细胞每20分钟就会穿过脾脏，为与免疫细胞的频繁相互作用提供了机会。
αPD1-Ery显示抗肿瘤活性，该活性依赖于脾脏的功能（图源自Nature Cancer）
在这里，研究人员开发了一种红细胞-抗体偶联物，其中抗PD1抗体共价连接到红细胞膜上(αPD1-Ery)。与常规抗体不同，αPD1-Ery在脾脏中积累，通过扩大效应T细胞和减少免疫抑制性髓样细胞来重塑免疫景观。这些变化对肿瘤微环境进行了重新编程，并抑制了同系小鼠模型中的肿瘤生长。
该研究在对先前抗PD1/PDL1治疗耐药的晚期癌症患者中进行了首次人体1期αPD1-Ery单药治疗临床试验。总共招募了14名参与者，其中7名接受2 × 1011细胞，7名接受3 × 1011细胞。重复给药未导致剂量限制性毒性或等级> 3的治疗相关不良事件。客观应答率为42.9%，其中完全应答1例，部分应答5例；疾病控制率为78.6%。值得注意的是，αPD1-Ery快速减少循环免疫抑制性髓样细胞，与临床前观察一致。该研究符合其预先指定的主要和次要终点。这些发现支持通过红细胞-抗体偶联物阻断脾靶向PD1作为癌症免疫治疗的潜在策略。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s43018-026-01125-2
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