第五届单细胞与空间组学论坛
血管受损后，身体如何启动修复程序？如果修复“过当”，导致血管壁异常增厚、管腔狭窄，又会引发何种疾病？3月7日，浙江大学闪波、西湖大学医学院附属杭州市第一人民医院黄进宇、浙江省立同德医院吴颖、中国科学院上海免疫与感染研究所邵孟乐团队在国际知名期刊《Nature Communications》发表一项突破性研究：首次清晰描绘了血管损伤后，驱动血管壁异常增生的关键细胞对话图谱。研究发现，血管外膜的间充质基质细胞会“指令”一类特殊的ST2阳性修复型巨噬细胞，通过一个名为“IL-33-ST2-骨桥蛋白（OPN）”的信号轴，共同推动血管平滑肌细胞增殖，导致新内膜增生。干预该信号轴，能有效缓解小鼠血管损伤模型中的病理性增生。这为预防心脏支架植入术后再狭窄等血管疾病，提供了全新的潜在治疗策略。
研究背景：过度修复的临床困境
CX3CR1+ 动脉巨噬细胞的募集对于血管内损伤诱导的新内膜增生至关重要
冠状动脉疾病是全球首要死因，经皮冠状动脉介入治疗（俗称“放支架”）是常用疗法。然而，约16-20%的患者在术后会出现支架内再狭窄，其核心病理过程是血管内损伤引发血管平滑肌细胞过度增殖和迁移，导致血管壁增厚、管腔再度变窄。尽管血管平滑肌细胞是新内膜病变的主要细胞成分，但血管外膜中的各种细胞（如间充质基质细胞和巨噬细胞）及其相互作用，对于损伤后的血管修复与重塑至关重要。然而，驱动这一过程的细胞间通讯机制此前并不明晰。
核心发现：破译细胞间的“指令”链条
动脉巨噬细胞异质性的表征揭示了一个促进损伤诱导的VSMC增殖的修复型巨噬细胞亚群
血管内损伤激活的MSCs表现出增强的免疫调节特征
研究利用小鼠股动脉导丝损伤模型，模拟临床支架植入术对血管造成的内皮损伤。通过时间分辨的单细胞RNA测序和多色流式细胞术等高通量技术，团队动态解析了损伤后动脉壁内免疫景观的演变。
研究发现，损伤发生后，血管外膜中一群高表达PDPN的间充质基质细胞被激活。这些细胞是损伤局部白介素-33（IL-33）的主要细胞来源。机制上，损伤的内皮细胞释放热敏感大分子信号，激活了间充质基质细胞内的NF-κB信号通路，进而直接驱动了IL-33的转录与表达。
IL-33 在血管周围MSCs中的表达被血管内损伤激活的NF-κB信号通路增强
MSCs中IL-33的失活影响血管内损伤诱导的动脉免疫重塑并抑制新内膜增生
关键枢纽：ST2+ 修复型巨噬细胞
IL-33激活的动脉巨噬细胞促进血管内损伤诱导的VSMC增殖和新内膜形成
IL-33作为一种“警报素”细胞因子，需要与其特异性受体ST2结合发挥作用。研究表明，损伤显著提升了动脉中ST2的表达，并且大部分表达ST2的细胞是巨噬细胞。这些被IL-33激活的ST2阳性巨噬细胞，在功能上正是团队此前鉴定的、具有促修复功能的巨噬细胞亚群。
那么，活化的ST2阳性巨噬细胞如何促进血管狭窄？进一步的机制挖掘锁定了关键下游因子——骨桥蛋白。研究表明，IL-33-ST2信号能特异性地诱导巨噬细胞高表达并分泌骨桥蛋白。而骨桥蛋白则直接作用于血管平滑肌细胞，强力驱动其增殖。在基因敲除小鼠模型中，特异性阻断间充质基质细胞的IL-33或髓系细胞的ST2，均能显著降低损伤动脉中的骨桥蛋白水平，并有效抑制血管平滑肌细胞增殖和新内膜增生。
ST2+ 巨噬细胞来源的骨桥蛋白驱动血管内损伤后的新内膜增生
转化价值：局部干预展现治疗潜力
提出的模型：PDGFRβ+ 血管周围间充质细胞在血管内损伤期间指导ST2+ 巨噬细胞应答
团队设计了一种局部水凝胶递送系统，在损伤动脉周围局部应用包裹靶向IL-33或骨桥蛋白的小干扰RNA的水凝胶。这种局部干预策略，能够有效沉默损伤局部的靶基因表达，在不影响全身的情况下，显著减轻新内膜增生，遏制血管管腔狭窄。
研究意义与未来展望
该研究首次系统阐释了“血管外膜间充质基质细胞—IL-33—ST2阳性修复型巨噬细胞—骨桥蛋白—血管平滑肌细胞”这一调控轴在损伤诱导的新内膜增生中的核心作用。它不仅深化了我们对血管损伤修复中免疫-间质细胞对话的理解，更为防治支架内再狭窄提供了新的特异靶点。研究表明，基于水凝胶的递送系统有望成为一种有前景的策略，用于治疗心血管疾病，例如经皮冠状动脉介入治疗后的再狭窄。未来，进一步在人体中验证该机制，将推动相关疗法向临床迈进。
https://www.nature.com/articles/s41467-026-68587-x
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