题图 | Pixabay
撰文 | 宋文法
声明：本文为科学研究解读，不做任何建议。
肝纤维化是多种慢性肝病走向肝硬化、肝癌的核心病理过程，其中，代谢相关脂肪性肝炎（MASH）是导致肝纤维化的主要原因之一。然而，长期以来，临床缺乏有效逆转肝纤维化的治疗手段，因此迫切需要开发新疗法。
肝星状细胞（HSC）是肝纤维化的核心，在肝脏损伤后，HSC被异常激活，分化为肌成纤维细胞，从而过度分泌胶原蛋白等细胞外基质，导致纤维化。
2026年3月6日，四川大学丁楅森、曹中炜，联合北京协和医学院王辰院士等人，在国际顶级学术期刊"Cell"上发表了一篇题为" Selective targeting of endothelial and perivascular angiocrine ROCK2 treats liver fibrosis "的重磅文章。
这项研究首次发现，血管内皮细胞和血管周围肝星状细胞中的ROCK2是驱动肝纤维化的核心开关，并成功开发出高选择性口服ROCK2抑制剂TDI01。
在人类临床试验中，TDI01已见成效，展现出强效抗纤维化作用，且没有明显副作用，为肝纤维化治疗提供了全新策略，有望改变当前肝纤维化治疗的困境。
图：论文截图
在这项研究中，研究团队对人类纤维化肝脏组织分析发现，Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶2（ROCK2）在肝脏内皮细胞和血管周围肝星状细胞中特异性高表达，其异常激活会导致纤维化，而高度同源的ROCK1则未表现出类似变化。而在正常肝脏中，ROCK2水平很低。
进一步机制分析发现，ROCK2通过调控肝血窦内皮细胞窗孔结构破坏和毛细血管化，促进肝星状细胞活化，最终加剧胶原沉积和纤维化进展。
ROCK激酶是已知的药物靶点，但由于ROCK1和ROCK2高度同源，传统的抑制剂往往同时抑制二者。因此，研究团队使用计算机辅助药物设计技术，最终筛选出高选择性ROCK2抑制剂TDI01。
研究显示，TDI01具有超高精准性，对ROCK2的抑制活性是ROCK1的598倍，同时具有优良药代动力学特性和安全性。
机制上，TDI01通过抑制ROCK2活性，恢复内皮细胞功能，减少促纤维化因子分泌，阻断肝星状细胞活化，从而实现多维度抗纤维化作用。
图：论文截图
在多种临床前动物模型中，包括肝纤维化小鼠模型、MASH小鼠模型、MASH小型猪模型，TDI01治疗可显著逆转肝纤维化、肝脏脂肪变性和炎症反应，且其疗效优于批准上市的Resmetirom。
更为重要的是，研究人员还开展了2项人体临床试验，显示出良好的安全性和初步疗效。
I期临床试验共纳入62名健康志愿者，结果发现，TDI01口服耐受性良好，未发现严重不良事件，显示出良好的药代动力学特性和安全性。
Ib/IIa期临床试验共纳入6例肝纤维化患者，每天口服接受200 mg TDI01治疗24周，5例患者的肝脏硬度值持续下降，肝脏胶原沉积减少，纤维化评分改善。组织学检查证实，ROCK2的活性被有效抑制，而ROCK1不受影响，充分验证了药物的精准性，且没有明显副作用。
综上，这项研究实现了从靶点发现、药物研发到临床转化的全链条突破，为肝纤维化治疗提供了全新的靶向策略，具有重要的科学价值与临床意义。
参考文献：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.02.001
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