在美国印第安纳州的乡间，生活着一个长期保持传统生活方式的群体——阿米什人（Amish
他们18世纪从欧洲迁至北美，至今仍拒绝电力、汽车等现代技术，且极少与外界通婚。这种相对封闭的繁衍环境，为罕见基因表型的研究提供了绝佳样本。
图注：阿米什人主要生活在美国的宾夕法尼亚、俄亥俄和印第安纳等地，他们拒绝许多现代技术，强调简单生活。他们的外貌以朴素、保守的服装为特征[1]。
9年前，针对这一阿米什人社群的一项研究发现：在部分长寿的阿米什人体内，一种名为PAI-1的蛋白水平显著低于常人，而这种天然的低PAI-1状态，不仅让他们更健康，中位寿命还比其他族人延长7至10年
依据这一遗传学路径，此前派派报道多次的Juvenescence公司近日宣布开发出了口服PAI-1抑制剂MDI-2517，目前已成功完成I期临床试验，结果显示安全性、耐受性良好，且每日只需服用一次[3]。
图注：Juvenescence公司官网发布临床结果
所以，PAI-1到底是什么，抑制它真的能长寿吗？跟着派派一起往下看。
PAI-1：掌控衰老与纤维化的“双面人”
先来说说PAI-1到底是个啥，其实在正常的生理活动中，PAI-1可以算是个大好人，扮演着重要的“止血”角色。通俗地说，当我们的血管受损时，身体会形成血块（纤维蛋白）来堵住伤口；而出血停止后，体内的纤溶系统会激活，把多余的血块溶解掉，防止血管堵塞[4]。
图注：通过阻断tPA和uPA激活纤溶酶原，调控血管损伤后的血栓形成与清除平衡，并影响细胞周边的蛋白水解、组织重塑和炎症反应。
但凡事过犹不及。随着年龄增长或在疾病状态下，PAI-1的水平会持续升高。这时它就从一个维持平衡的“守护者”，变成了推动衰老的“破坏者”。
一方面，它会导致血块无法被有效清除，极大增加心血管疾病和血栓的风险；另一方面，PAI-1会直接驱动组织纤维化，阻碍细胞外基质（如胶原蛋白）的正常降解，使其过度堆积，导致器官变硬并逐渐丧失功能，在慢性肾病、肺纤维化、肝纤维化等疾病中都有着明确的体现[5]。
图注：PAI-1通过相互关联的机制驱动心血管衰老：促进血管僵硬、加剧衰老和实现免疫逃避。
了解到PAI-1 积聚对人体的危害，我们就能明白阿米什人的长寿秘密究竟有多么珍贵了。前文提到他们因PAI-1状态而长寿，其根源在于该家族中存在一种SERPINE1 基因（负责编码 PAI-1 蛋白）的功能缺失突变[2]。
图注：与未受影响的参与者相比，SERPINE1基因无义突变杂合子携带者的平均循环血浆PAI-1水平降低了50%
携带该突变的成员，体内 PAI-1 水平天生比常人低约50%，他们几乎完全免于2型糖尿病的困扰，心血管系统更健康，连白细胞中的端粒都比常人长了10%。并且，他们的平均寿命达到了85岁，比没有该突变的亲属多活了整整10年
图注：伯尔尼阿米什家族扩展成员的死亡年龄与SERPINE1基因型状态的关系。
在抗衰研究中，这种“天然功能缺失却未带来负面后果，反而更长寿”的案例较为罕见。它表明至少在某种遗传与环境背景下，长期抑制PAI-1水平可能是安全的，甚至是有益的。
那么，如果能通过药物复刻这种天然的“长寿突变”，是否就能治疗、预防相关的慢性疾病，进而达到延缓衰老的愿景？Juvenescence的MDI-2517，正是为此而来。
MDI-2517：每天一粒的抗衰“狙击枪”
对于PAI-1，Juvenescence已有长达数年的药物研发和精密布局。早在2022年3月，公司便宣布向初创公司MDI Therapeutics提供高达900万美元的A轮融资，联手推进这款强效、高选择性的小分子PAI-1抑制剂（即MDI-2517）走向临床[6]。
在早期的临床前研究中，MDI-2517就已展现出了一系列乐观指标：在针对系统性硬化症（一种严重的自身免疫性纤维化疾病）的动物模型中，它能显著减少皮肤和肺部的纤维化，效果甚至优于现有的一些标准治疗药物[7]。
带着亮眼的临床前成绩，MDI-2517 在2024年6月迎来了其关键的“人体首秀”——启动 I 期临床并完成首位志愿者给药。
图注：临床试验
在2026年1月成功完成的I期随机、双盲、安慰剂对照的研究中，MDI-2517不仅证实了药物在健康人身上的绝对安全性与耐受性，还坐实了其“每日一次”的简单给药潜力。这为后续在患者身上进行长期试验铺平了道路[8]。
趁热打铁，公司联合多位研发高管计划在2026年晚些时候正式启动II期“概念验证”试验，直接在代谢和纤维化疾病患者中检验MDI-2517的实际疗效，这将是决定该药物命运的下一个关键节点[9]。
图注：Juvenescence研发团队
狂砸2.2亿美元：Juvenescence的抗衰蓝图
说完了MDI-2517，我们再来盘盘Juvenescence这家公司。作为我们多次报道过的长寿科技巨头，能把PAI-1这样的前沿靶点稳稳推进临床，背后离不开强大的资金和研发实力支撑。
自成立以来，Juvenescence已累计获得超过2.2亿美元（约合人民币15亿元）的雄厚融资，其联合创始人就包括知名投资人Jim Mellon（英国亿万富翁企业家、投资者）。这笔巨资赋予了其进行长远布局的战略自由，使其能同时进行内部孵化、外部并购和广泛合作，构建起一个庞大的“抗衰老生态系统”。
图注：Juvenescence官网公布的突破性疗法
如果你以为他们只是靠着PAI-1“一招鲜”，那就太小看这帮资本巨鳄了。在强大的AI发现引擎驱动下，其研发管线已形成全面围剿衰老核心机制的多元化布局[8]:
口服外源性酮（酮处方），靶向心力衰竭。这是与全球顶尖的巴克衰老研究所（Buck Institute）合作研发的项目。旨在通过优化人体代谢途径来恢复心脏功能，目前已推进至临床0期（Ph0）。
GDF-15单抗及小分子，靶向肌肉萎缩。与BYOMASS合作，通过干预GDF轴来恢复细胞的“年轻信号”。目前正处于关键的IND-enabling（新药临床申报准备）阶段，随时准备杀入人体试验。
CD38抑制剂，靶向类风湿性关节炎。同样是携手巴克衰老研究所，这款口服小分子药物旨在逆转炎症，而CD38作为NAD+代谢和衰老炎症领域的核心靶点，其抑制剂的研发的也为抗衰研究提供了新的方向，目前该项目处于临床前阶段。
缩醛磷脂前体，靶向阿尔茨海默病。与著名的贝克心脏与糖尿病研究所（Baker Heart & Diabetes Institute）合作，这是一款能够穿透血脑屏障的前体药物，直击神经退行性病变的核心驱动因素，目前也处于临床前阶段。
图注：核心管道
结语
从印第安纳州乡间的遗传学奇迹，到现代实验室中的分子筛选，PAI-1 已走过一段漫漫长路。
虽然新药研发道阻且长，一个刚过临床 I 期的药物距离真正面世也还有无数的关卡要闯，但 Juvenescence 正在做的，是给健康衰老提供另一种可能。在不远的将来，通过每天吞下一粒药片来干预衰老进程，或许不再是遥不可及的梦。
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