Cell Rep Med丨刘星吟/李斐团队通过多组学整合研究，合作揭示孤独症谱系障碍中的菌群-代谢-大脑结构关联|刘星吟|微生态|微生物|李斐|生物学|肠道菌群

孤独症谱系障碍（ASD）是一类具有高度临床和生物学异质性的神经发育障碍。尽管过去十年的研究已发现肠道微生态紊乱与 ASD 存在关联，但肠道微生物如何通过外周代谢影响大脑发育，并最终导致行为改变的生物学路径，仍缺乏系统性的证据。

近日，南方科技大学医学院刘星吟团队与上海交通大学医学院附属新华医院李斐团队在 Cell Reports Medicine 发表了题为

An Integrative Multi-Omics Approach Identifies Microbiome Alterations Linked to Pathological and Behavioral Features in Autism Spectrum Disorder

的研究论文。该研究建立了一个覆盖495名儿童（ 326 名 ASD 患者， 169 名正常对照）的大规模队列，通过整合宏基因组学、血浆代谢组学和结构磁共振成像（sMRI）数据，系统性地解析了ASD脑轴潜在的互作机制

多组学因子分析识别 ASD 核心生物标志物

由于 ASD 患者在菌群和代谢层面存在巨大的个体差异，单一维度的分析往往难以捕捉关键信号。研究团队采用了 MOFA2 （多组学因子分析）框架，将不同维度的组学数据整合到统一的潜在因子（ Latent Factors, LFs ）中。

结果显示，潜在因子 LF2 在区分 ASD 与 TD （典型发育）儿童方面表现最佳（ AUC=0.831 ）。在该因子中，艰难梭菌（ Clostridioides difficile ）表现出显著的贡献度。通过对该菌株的深入分析，研究发现其丰度与 ASD 患者的社会交往障碍评分及前脑皮层的结构异常显著相关，为 “ 微生物影响大脑发育 ” 提供了强有力的数据支撑。

建立 “ 菌群 - 代谢 - 大脑 - 行为 ” 的纵向关联模型

为了进一步阐明这些多维数据间的潜在逻辑，研究人员构建并验证了一系列中介分析模型。研究发现，肠道菌群的改变并非直接作用于行为，而是通过血浆代谢物作为中介，引起特定脑区结构的改变，最终影响行为表现：

1.代谢中介：例如，特定的肠道微生物（如 [Ruminococcus] lactaris ）通过调节血浆中的牛磺酸（ Taurine ）或脱氧胆酸（ DCA ）水平。

2.脑结构改变：这些代谢信号的波动与左后侧中央回（ Left postcentral gyrus ）或眶额皮层（ OFC ）的皮层厚度及表面积变化密切相关。

3.行为输出：大脑结构的这些微小偏差，最终在临床量表（如 ADOS 或 CARS 评分）上体现为社交互动或刻板行为的差异。

这一完整链条的呈现，将零散的观测结果首次整合为了一个具有逻辑连贯性的生物学路径。

肠 - 脑轴紊乱的年龄依赖性特征

数据表明， ASD 患者与正常儿童（ TD ）之间的生物学差异在发育早期最为剧烈。 0-3 岁组以双歧杆菌减少为核心特征， 3-6 岁则转向拟杆菌异常。然而，随着年龄增长（特别是学龄期后），两组间的肠道菌群组成以及大脑皮层结构（如厚度、折叠指数）的差异均表现出明显的缩小趋势。这再次提示我们 0-3 岁是肠 - 脑轴协同发育的敏感期，此时严重的微生态失衡，即使后期在数值上趋于平稳，也可能会在大脑结构中造成持久的影响。

临床意义与展望

进一步的研究通过微生物功能溯源，驱动 ASD 行为异常的微生物特征常涉及神经递质代谢（如多巴胺降解关键酶 COMT ）。这不仅解释了 ASD 症状的生物学基础，也为未来的精准干预提供了靶点。

总之，本研究通过整合多模态数据，绘制了一幅从肠道微生态到中枢神经系统的系统性图谱，强调了早期干预中“微生物-代谢”轴的重要性，为ASD的分型诊断和个性化治疗提供了科学依据。