慢性疼痛是影响患者生活质量的重要疾病负担，临床治疗中仍面临疗效不足与副作用并存的困境。阿片类药物因镇痛作用强而被广泛应用，但长期使用常伴随耐受和阿片诱导性痛觉过敏等问题，限制了其持续应用【1】。吗啡主要通过激活 μ- 阿片受体（ μ opioid receptor ， MOR ）发挥作用【2, 3】，而 MOR 在神经系统内分布广泛，不同神经元群体上的 MOR 可能承担并不相同的功能【4】。 尽管近年来对 MOR 在阿片镇痛和耐受中的作用认识已取得显著进展【5, 6】， 但在脊髓水平， MOR 对疼痛调控的神经元特异性作用仍然知之甚少。
近日 ， 南方科技大学王子龙研究团队在 Brain 杂志 上 发表 了 题为
Distinct contribution of spinal Neuropeptide Y
and
NPY1R neurons to morphine analgesia的 文章 。该研究报道了脊髓中MORNPY⁺神经元和NPY1R⁺神经元上介导吗啡镇痛、阿片诱导性痛觉过敏及耐受的不同作用。此外，研究还探讨了脊髓水平下NPY–NPY1R系统在生理和病理条件下对阿片镇痛的调控作用。
研究首先发现，脊髓给予 NPY （ Neuropeptide Y ） 可以在多种疼痛模型中 协同 增强吗啡的镇痛效果，而这一作用依赖于 NPY1R 。进一步的解剖学分析显示， MOR 在脊髓背角的 NPY⁺ 神经元和 NPY1R⁺ 神经元中均有表达，为后续功能分化提供了细胞基础。
随后，研究团队结合化学遗传学、条件性敲除和电生理记录，系统比较了两类神经元的作用差异。结果表明， NPY⁺ 神经元和 NPY1R⁺ 神经元在疼痛调控中具有相反功能：前者主要参与抑制痛觉传递，而后者则在特定条件下承担不同的下游调控角色。更重要的是， MOR 在这两类细胞中的作用也表现出明显分化： 敲 除 NPY⁺ 神经元上的 MOR 会增强吗啡镇痛并减轻耐受，而 敲 除 NPY1R⁺ 神经元上的 MOR 则会削弱吗啡镇痛。该结果说明，吗啡在脊髓中的作用并不是单一方向的抑制，而是在不同神经元群体中产生了方向不同甚至相互制衡的调控效应。
在机制层面，研究发现炎症状态下 NPY⁺ 和 NPY1R⁺ 神经元的兴奋性均明显升高，而吗啡可抑制这两类神经元的高兴奋性。但由于 NPY⁺ 神经元本身属于抑制性中间神经元，吗啡对其抑制反而削弱其对下游环路的 抑制 作用，从而对镇痛产生一定抵消。进一步的突触功能结果支持了这一观点：吗啡可通过作用于 NPY⁺ 神经元上的 MOR ，减少其对 NPY1R⁺ 神经元的抑制性输入，形成一种 “ 去抑制 ” 效 应。这提示，阿片类 药物在脊髓局部并非只单纯抑制痛觉信号，也可能同时解除某些抑制性控制，从而影响整体镇痛结局。
此外，该研究还表明， NPY 信号不仅能够增强吗啡镇痛，还能在急性和慢性给药条件下缓解阿片诱导的耐受和痛觉过敏，提示靶向 NPY–NPY1R 系统可能有助于优化阿片类药物的使用效果。
综上所述，该研究系统揭示了脊髓 背角 中 NPY + 神经元和 NPY1R + 神经元对吗啡镇痛的差异化贡献， 提出了阿片药物通过 NPY–NPY1R 微环路产生双向调控的新机制 ： 吗啡作用于 脊髓 N PY⁺ 神经元上的 MOR 去抑制下游 NPY1R 痛觉环路； 而 吗啡与 NPY 协同作用于 NPY1R⁺ 神经元上的 MOR 和 NPY1R ，抑制痛觉信号传递。 该工作不仅加深了对脊髓阿片镇痛机制的理解，也为开发 “ 增强镇痛、降低副作用 ” 的联合干预策略提供了新的理论依据。
南方科技大学医学院神经系助理教授王子龙为该论文的通讯作者。南方科技大学医学院 22 级博士研究生武怡菲为该论文的第一作者。南方科技大学为论文第一单位。
https://academic.oup.com/brain/advance-article/doi/10.1093/brain/awag077/8497229
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参考文献
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