Mol Psychiatry丨潘雄飞/潘安/郑钜圣团队揭示孕期肠道菌群与宿主脂质组在产前抑郁中的动态交互机制|代谢物|宿主|溶血|潘安|潘雄飞|肠道菌群|脂质|郑钜圣

产前抑郁是全球孕期最常见的精神健康障碍之一，影响约 9-19% 的孕妇，不仅增加产后抑郁、早产风险，还可能对子代神经发育产生持久不良影响。尽管社会心理风险因素已被广泛研究，但其生物学机制，尤其是宿主代谢组与肠道菌群在孕期动态演变中的交互作用，仍不清楚。

近日，四川大学华西第二医院潘雄飞团队联合华中科技大学潘安团队及西湖大学郑钜圣团队，在Molecular Psychiatry期刊在线发表了题为Dynamic interactions between gut microbiome and host lipidome in antenatal depression: a large longitudinal study的研究论文。

1. 研究设计

研究基于同济 - 华西 - 双流出生队列（ Tongji-Huaxi-Shuangliu Birth Cohort, THSBC ），纳入 1086 名中国孕妇，纵向采集 2954 份血清与 2812 份粪便样本，整合脂质组学与 16S rRNA 测序，系统解析菌群 - 脂质轴与产前抑郁的动态关联，发现溶血磷脂酰乙醇胺（ lysophosphatidylethanolamines, LPEs ）与中长链酰基肉碱（ acylcarnitines, CARs ）是该轴的关键分子。

图 1 研究概览、测量指标和分析流程

2. 产前抑郁相关的脂质与菌群特征： LPEs 负向关联、 CARs 正向关联

为系统识别与产前抑郁相关的宿主脂质特征，研究团队采用广义线性混合模型（ generalized linear mixed modeling, GLMM ）分析 204 种血清脂质代谢物与爱丁堡产后抑郁量表（ Edinburgh Postnatal Depression Scale, EPDS ）评分的纵向关联，校正基线年龄、教育水平、吸烟饮酒、孕前膳食、孕前体质指数及产次等混杂因素。结果显示， 95 种脂质与产前抑郁显著相关（ FDR<0.01 ），其中甘油磷脂（ glycerophospholipids, GPs ）和酰基肉碱（ CARs ）占比最高：大多数溶血磷脂酰胆碱（ lysophosphatidylcholines, LPCs ）与 LPEs 呈负向关联，而中长链 CARs （如 C12-OH 、 C14:1 、 C16:0 、 C18:2 ）呈正向关联；类固醇激素（ steroid hormones, SHs ）如 4- 甲氧基雌酮与 11β- 羟孕酮亦呈负向关联。时期特异性分析与纵向结果在孕晚期一致性最强（ r=0.54, P<0.01 ）， LPEs 与 LPCs 在两类分析中均表现出高度一致的负向效应。这些结果提示，脂质代谢紊乱，尤其是 LPEs 水平降低，中长链 CARs 水平升高，可能是产前抑郁的重要代谢特征。

在菌群层面，鉴定出 7 个与产前抑郁显著相关的菌属（ FDR<0.01 ），其中 Enterococcus 与 [Ruminococcus]_gnavus_group 与抑郁风险降低相关，差异菌属与 MET-SAM-PWY 等代谢通路的变动表现出生物学一致性。这些结果提示，脂质代谢紊乱与特定菌属丰度变化可能是产前抑郁的重要生物学特征，而 LPEs 作为携带长链脂肪酸穿越血脑屏障的关键载体，其保护作用或与神经发育及抗炎通路相关。

3. “菌群-脂质轴”与产前抑郁的横断面双向中介

基于同时间点的横断面数据，研究团队开展了 " 菌群 - 脂质 - 抑郁 " 间的双向中介分析，分别检验 " 菌群 → 脂质 → 抑郁 " 与 " 脂质 → 菌群 → 抑郁 " 两条路径。在校正协变量并控制错误发现率（ FDR<0.01 ）后，共识别 204 条微生物 - 脂质 - 抑郁路径与 168 条脂质 - 微生物 - 抑郁路径具有显著中介效应（介导比例 >10% ），其中 52 条脂质相关关联在双向路径中均显著。从脂质类别看， LPEs （ 52.0% ）、 SHs （ 15.4% ）与 CARs （ 13.5% ）占比最高；从菌属看， [Ruminococcus]_gnavus_group 、 Burkholderia-Caballeronia-Paraburkholderia 与 Ralstonia 在双向路径中均频繁出现。值得注意的是，无论设定何种介导比例阈值，双向显著的关联均以 CARs 与 LPEs 为主导，其中 LPE(14:0/0:0) 与 LPE(0:0/16:1) 在 " 菌群 → 脂质 → 抑郁 " 路径中多个菌属均解释了最高比例的中介效应。这些结果提示，特定脂质分子在肠道菌群与抑郁症状的双向关联中扮演了核心角色，可能通过调控宿主线粒体功能或血脑屏障脂质转运间接影响抑郁风险。

4. “ 菌群 - 脂质轴” 与产前抑郁的跨时序动态关联

为进一步厘清菌群、脂质与抑郁的时序因果方向，研究采用交叉滞后面板模型（ cross-lagged panel model, CLPM ）分析三者的滞后一期关联。时序分析显示，在 " 菌群 - 抑郁 " 维度，仅 [Ruminococcus]_gnavus_group 与 Enterococcus 丰度的早期下降显著预测后续爱丁堡产后抑郁量表（ Edinburgh Postnatal Depression Scale, EPDS ）评分升高（ P<0.05 ），提示这两个菌属的减少可能先于抑郁症状出现；在 " 脂质 - 抑郁 " 维度，关联呈现双向特征，且产前抑郁对后期脂质改变（主要是 CARs 减少）的影响亦较为显著；在 " 脂质 - 菌群 " 维度，中长链 CARs 的水平能够预测后期 Radstonia 与 Burkholderia-Caballeronia-Paraburkholderia 丰度波动（ FDR<0.05 ）。这些发现提示存在复杂的 " 菌群 - 脂质轴 " 与产前抑郁跨时序双向交互关系：肠道菌群扰动可能先于抑郁的发生，而抑郁状态可能进一步加剧宿主脂质代谢与肠道菌群的失调，从而增加抑郁易感性。

本研究在大样本纵向队列中系统解析了孕期菌群-脂质组的动态互作与产前抑郁的关联，初步阐明LPEs与中长链CARs在该轴中的核心作用，为理解产前抑郁的"代谢-菌群-脑"机制提供新视角。然而，研究仍存在若干局限：其一，肠道菌群基于 16S rRNA 测序，功能分辨率有限，未来需结合宏基因组深度解析；其二，脂质组仅覆盖部分代谢物，全代谢组分析或可发现更多潜在通路；其三，缺乏外部验证队列，发现需在多样化人群中重复验证；其四，产前抑郁基于 EPDS 量表筛查（ ≥13 分）而非临床诊断（如 DSM-5 ），未来研究需结合结构化临床访谈并纳入非药物干预信息。后续工作可聚焦： ① 开展菌群 - 脂质轴干预的动物实验验证因果； ② 整合宏基因组、代谢组与表观组构建多模态预测模型； ③ 探索膳食调节（如肉类、水果摄入）通过脂质 - 菌群通路影响抑郁风险的干预策略。

论文共同第一作者为李凡、杨云浩男和付元庆，通讯作者为潘雄飞、潘安和郑钜圣。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41380-026-03472-z

制版人：十一

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