Nature | 组织胆固醇清除障碍驱动继发性淋巴水肿|心血管疾病|淋巴水肿|炎症|继发性|胆固醇

撰文 | 阿童木

淋巴系统长期被视为血管系统的“附属管道”，主要发挥回收组织间液体的功能。然而近年来研究发现，淋巴管不仅负责液体回流，还负责脂质运输与免疫细胞迁移等关键功能【1】。尤其在脂质代谢方面，淋巴系统承担外周胆固醇回流功能，是维持组织代谢稳态的重要环节。

淋巴血管的结构或功能异常已被证实广泛参与多种人类疾病的发生发展，涵盖心血管与代谢紊乱、神经系统疾病以及慢性炎症性病变等多个领域【2】。当淋巴引流能力受损时，最直接的后果便是淋巴水肿（ lymphoedema ）的发生。淋巴水肿可分为原发性和继发性两大类。原发性淋巴水肿通常源于遗传缺陷或淋巴系统的先天发育异常；继发性淋巴水肿多见于肿瘤治疗之后，如手术切除淋巴结、放射治疗或化疗，也可由感染或创伤诱发。患者肢体逐渐出现液体潴留，随后伴随脂肪组织异常增生、炎症反应与纤维化进展，显著影响患者生活质量【3】。

尽管淋巴水肿在全球范围内影响约2.5亿人，其发病机制仍缺乏系统性的理解。值得注意的是，脂肪组织的异常沉积是已形成淋巴水肿的核心病理特征之一，也是临床干预中最为棘手的环节【4】。然而，驱动淋巴水肿中脂肪组织扩张的关键分子和细胞机制仍不清楚，亟需进一步研究加以阐明。

近日，新加坡国立大学 Veronique Angeli 实验室等在

Nature

杂志发表了题为

Targeting excessive cholesterol deposition alleviates secondary lymphoedema

的研究文章，发现继发性淋巴水肿中淋巴引流障碍导致组织胆固醇清除受限，游离胆固醇在真皮及脂肪组织异常沉积，驱动脂肪细胞功能失调、泡沫细胞形成和纤维化。清除局部胆固醇可促进VEGF-C依赖性的淋巴血管再生，恢复引流并缓解水肿，确立组织胆固醇为继发性淋巴水肿的关键治疗靶点。

研究首先对不同分期的继发性淋巴水肿患者（非肥胖女性）进行了皮肤全层活检分析，发现真皮脂肪组织（dermal adipose tissue,DAT）在疾病进展过程中发生了显著重塑。2期患者主要表现为脂肪细胞肥大，细胞体积增大而数量变化不明显，同时出现巨噬细胞围绕脂肪细胞形成的冠状结构，提示细胞死亡。至2b/3期，脂肪细胞数量明显减少，组织结构破坏加重，胶原沉积向更深层扩展，出现明显纤维化。与此一致，调控脂肪稳态的PPARG、FABP4、ADIPOQ和LEP表达在2期已显著下降，3期进一步降低，而在人类组织中，经典炎症基因表达未出现显著上调，提示脂肪功能障碍可能先于炎症扩增。因此，淋巴引流障碍驱动DAT从肥大到丢失的重塑过程，并与局部炎症纤维化和系统代谢/免疫变化相关联。

血浆分析显示，患者总胆固醇水平多处于正常范围，仅在部分2期患者中轻度升高。然而，组织层面的检测结果却完全不同。通过filipin染色和质谱分析，研究者发现游离胆固醇在真皮和DAT中显著积聚，且在所有疾病阶段均高于健康对照。至晚期阶段，油红O染色显示大量泡沫细胞形成，既包括CD68 ⁺ 巨噬细胞，也包括摄脂的成纤维细胞。这表明即便血脂正常，淋巴引流障碍仍会导致局部胆固醇在组织中持续滞留。

如果胆固醇沉积是病理驱动因素，那么改善淋巴引流是否能够逆转这一改变？作者对接受淋巴静脉吻合术的2期患者进行术前术后比较。术后18–21个月，患者症状改善，组织游离胆固醇显著减少，脂肪细胞肥大程度下降，脂肪密度增加，冠状结构和胶原沉积均呈下降趋势。在一例3期患者中，组织减积联合血管化淋巴结移植术后一年，皮肤结构接近正常，胆固醇沉积与泡沫细胞明显减少。这些结果提示，胆固醇积聚并非单纯结果，而是与引流功能密切相关的可逆病理环节。

为了进一步验证机制，研究使用两种小鼠模型。Apoe −/− 小鼠由于高胆固醇血症，自10周龄起即出现皮肤淋巴引流受损，表现为荧光示踪剂运输障碍、肢体增厚及液体潴留。组织学显示脂肪细胞周围出现冠状结构，炎症因子Tnf、Il6、Il1b表达升高。至17周龄，DAT出现脂肪细胞丢失和胶原沉积，胆固醇主要积聚于DAT区域，并伴随泡沫细胞形成。这一表型在多个方面再现了人类淋巴水肿的病理特征。

研究进一步采用外科方法切除小鼠后肢深股淋巴管并环形切开皮肤，建立慢性淋巴水肿模型。术后第6天肿胀达峰并持续3周，组织出现表皮和真皮增厚、DAT丢失、巨噬细胞浸润及游离胆固醇过度沉积，与人类病变高度相似。

在治疗层面，研究者利用HDL、apoA-I以及β-环糊精（cyclodextrin, CD）清除组织胆固醇。在Apoe −/− 小鼠中，HDL或apoA-I连续给药可降低皮肤胆固醇沉积并缓解肢体肿胀；经氧化修饰失去清除能力的apoA-I则无效。CD皮下注射在已形成病理改变的24周龄Apoe −/− 小鼠中持续8周，显著减少皮肤游离胆固醇，增加脂肪细胞数量，降低巨噬细胞浸润，并轻度降低胶原沉积。在外科诱导模型中，CD同样显著减轻肿胀、改善组织结构，而血浆胆固醇未发生变化，说明治疗作用源于局部胆固醇清除。这些结果表明，在更具临床相关性的模型中，清除组织胆固醇即可缓解淋巴水肿及其伴随病理改变。

更为关键的是，胆固醇清除促进了淋巴血管结构恢复。病变组织中游离胆固醇主要分布于初级与集合淋巴管周围。治疗后，起始淋巴管密度增加，集合淋巴管再连接率由21%提升至77%。阻断VEGFR2/3后，该再生效应消失，表明其依赖VEGF-C信号通路。也就是说，胆固醇滞留不仅损害脂肪组织，也抑制淋巴血管再生；清除组织过量胆固醇改善淋巴水肿的核心机制是促进淋巴血管再生和引流恢复。

综上所述，本研究发现淋巴引流障碍首先导致组织胆固醇清除异常，游离胆固醇在真皮及淋巴管周围沉积，与脂肪细胞肥大和功能失调密切相关，形成泡沫细胞并引发纤维化；同时胆固醇环境抑制淋巴血管修复，使引流进一步恶化，形成正反馈循环。通过清除组织过量胆固醇，可促进淋巴血管再生，改善引流，从而打破这一恶性循环。本研究将组织胆固醇确立为继发性淋巴水肿的核心病理环节。组织胆固醇由此成为一个明确而可干预的治疗靶点，也为长期缺乏有效药物治疗的淋巴水肿提供了新的机制框架。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-10016-y

制版人：十一

参考文献

1. Rockson, S. G. Advances in lymphedema.Circ. Res.128, 2003–2016 (2021).

2. Oliver, G., Kipnis, J., Randolph, G. J. & Harvey, N. L. The lymphatic vasculature in the 21(st) century: novel functional roles in homeostasis and disease.Cell182, 270–296 (2020).

3. Rockson, S. G. Lymphedema.Am. J. Med.110, 288–295 (2001).

4. Brorson, H., Ohlin, K., Olsson, G. & Karlsson, M. K. Breast cancer-related chronic arm lymphedema is associated with excess adipose and muscle tissue.Lymphat. Res. Biol.7, 3–10 (2009).

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（*排名不分先后）