Nat Commun | 曹彬团队与合作者发现两性霉素B的“双刃剑”效应：抗真菌治疗竟会增加病毒感染风险？|两性霉素B|呼吸道|基因改造病毒|抗病毒|曹彬|流感|真菌

研究缘起：一个关于经典药物的 “ 未解之谜 ”

两性霉素 B 是抗真菌治疗的经典药物。新冠或流感患者若继发侵袭性肺曲霉感染，死亡率会显著升高。值得关注的是，这类合并感染的病程序列并非总是 “ 先病毒、后真菌 ”—— 部分患者先发生真菌感染，后继发呼吸道病毒感染，且预后同样更差。早期研究提示两性霉素 B 对流感及新冠等多种病毒的感染过程存在影响，甚至有促感染的可能。这一现象引出两个核心问题：真菌感染患者使用两性霉素 B 后，是否会增加病毒感染的风险？其中隐藏的机制是什么？

中日友好医院曹彬教授团队与合作者近日发表于 Nature Communications 的一项研究，题为：

Amphotericin B promotes respiratory viral entry by enhancing late endosomal maturation and fusion via glucocerebrosidase-mediated ceramide remodeling

。研究揭示了该药物或存在的另一面：两性霉素B可能通过影响脂质代谢，增加部分呼吸道病毒的感染风险。这一发现既提示临床需重新评估两性霉素B用药的潜在风险，也为开发抗病毒药物提供了新型宿主干预靶点。

核心发现：从现象到机制的纵深突破

在这项研究中，研究人员首先明确了两性霉素 B 促进流感病毒等呼吸道病毒入侵的关键环节是病毒与晚期内体的膜融合过程，随后揭示了其背后的完整分子机制。

1. 首次发现两性霉素 B 的直接蛋白靶点

以往认为两性霉素 B 主要与膜脂质（如真菌细胞膜上的麦角固醇和哺乳动物细胞膜上的胆固醇）结合。研究人员通过化学生物学手段，合成了生物素标记的两性霉素 B ，从晚期内体中 “ 钓 ” 出了它的结合蛋白 —— 葡萄糖脑苷脂酶（ GCase ），说明两性霉素 B 可能通过与该脂代谢关键酶结合，影响神经酰胺的代谢。

2. 揭示两性霉素 B 促进病毒入侵的全新作用机制

实验证实，两性霉素 B 结合晚期内体中的葡萄糖脑苷脂酶，导致葡萄糖脑苷脂酶活性升高，使得葡萄糖神经酰胺更易水解为神经酰胺。通过脂质组学分析，发现晚期内体中神经酰胺水平上升。神经酰胺作为头部最小的鞘脂分子，结构类似正圆锥形，掺入膜脂后扰动膜曲率和稳定性。因此，晚期内体中神经酰胺水平的升高促进病毒包膜与晚期内体膜融合，病毒更快逃逸到细胞质，完成入侵过程。

3. 提供临床证据

研究团队回顾性分析了 2016-2025 年间 1072 例侵袭性肺曲霉病患者。由于接受两性霉素 B 治疗的患者基线病情更重，研究者对关键混杂变量进行了 1 ： 1 倾向评分匹配。在匹配后的队列（ n=116 每组）中，接受两性霉素 B 治疗的患者继发病毒感染率显著高于接受其他抗真菌药物的患者（ 21.55% vs. 7.76% ， P=0.003 ）。多因素回归分析进一步证实，使用两性霉素 B 是与继发病毒感染风险增加相关的独立因素（ aOR =3.45 ， 95%CI 2.20–5.41 ， P=7.174×10 -8 ）。这一发现提示两性霉素 B 的应用可能与继发病毒感染风险升高有关，但潜在的残余混杂因素仍需进一步研究验证。

4. 动物模型验证

在小鼠流感模型和地鼠新冠模型中，两性霉素 B 用药都导致动物体重下降更快，病毒载量升高，肺组织损伤加重。

研究启示：临床警示与新药研发的双重价值

1. 临床实践的警示

目前临床指南推荐两性霉素 B 用于治疗毛霉病和耐药曲霉病，但本研究表明，在使用时需要权衡其潜在增加病毒感染的风险。

2. 治疗时机的关键性

研究发现，两性霉素 B 仅在病毒感染早期，即病毒入侵阶段，发挥作用。如果在病毒合并感染晚期给药，则可能不会加重感染。这意味着，对于已确诊病毒合并真菌感染的患者，在特定时间窗口使用两性霉素 B 相对安全。

3. 药物研发的启示

一方面，葡萄糖脑苷脂酶介导的神经酰胺代谢可能成为抗病毒药物开发的新靶点。通过调节这一关键代谢酶的活性，有望开发出新型广谱抗病毒药物。

另一方面，通过改造两性霉素 B 的结构，有可能开发出既能抗真菌又不增强病毒感染的改进型药物。

这项研究在解开经典药物谜题的同时，更揭示了脂代谢对呼吸道病毒入侵的重要调控作用。这一发现不仅加深了我们对病毒-宿主互作的理解，更为从宿主角度开发新型抗病毒疗法开辟了极具潜力的新方向。

中日友好医院何迪、左文婷博士，中国医学科学院医学实验动物研究所向志光研究员，中日友好医院赵建康副研究员为本文共同第一作者；中日友好医院曹彬教授、王在研究员，首都医科大学王培刚教授，复旦大学生物医学研究院罗敏研究员为本文共同通讯作者。