在哺乳动物 prenatal 发育过程中，胎儿处于一个相对于母体而言血糖浓度较低的环境中，这种生理性梯度是葡萄糖经胎盘主动转运所必需的。尽管面临低糖环境，胎儿仍需维持旺盛的合成代谢以支持其快速生长发育。mTORC1作为促进合成代谢的核心调控因子，通常在低糖条件下会被抑制；然而在胎儿肝脏中，这一调控机制似乎被重新编程。近期研究揭示了胎儿肝脏如何巧妙应对这一代谢挑战，为理解宫内发育的代谢适应机制提供了新视角。
2026年3月13日，复旦大学生殖与发育研究院黄荷凤院士团队与厦门大学生命科学学院林圣彩院士团队合作在《Vita》期刊发表了题为《TRPV4 acetylation in prenatal liver prevents low glucose-induced inhibition of mTORC1 and safeguards fetal development》的研究论文。该研究由张辰杰、余传金等共同完成，黄荷凤院士、林圣彩院士、复旦大学附属妇产科医院丁国莲教授、厦门大学生命科学学院张宸崧教授为共同通讯作者，浙江大学医学院附属第四医院张辰颉医师、复旦大学附属妇产科医院余传金助理研究员为共同第一作者。研究揭示了胎儿肝脏通过TRPV4通道蛋白的乙酰化修饰，在低糖环境下维持mTORC1活性的分子机制。
研究人员首先发现，与成年肝细胞不同，胎鼠肝细胞系BNL-CL2和原代胎鼠肝细胞在低糖培养条件下，mTORC1活性并未被抑制，尽管AMPK已被有效激活。在体内实验中，禁食24小时的孕鼠其胎肝中mTORC1仍保持活性，而成年鼠肝脏mTORC1则被显著抑制。人类胎儿肝脏样本中也观察到类似现象，AMPK激活与mTORC1活性之间并无负相关性，这种低糖不敏感特性在出生后24小时消失。
进一步研究表明，胎儿肝细胞中mTORC1维持活性的关键在于v-ATP酶-Ragulator-RAG复合体未受低糖影响。免疫荧光显示，在低糖条件下，mTOR仍与溶酶体标志物LAMP2共定位。而抑制v-ATP酶则可破坏mTOR的溶酶体定位并抑制其活性。值得注意的是，氨基酸或生长因子撤除仍可抑制胎儿肝细胞mTORC1，表明其仅对低糖具有特异性抵抗。此外，禁食并未改变胎儿肝脏中亮氨酸、精氨酸等氨基酸水平，也未抑制PI3K-AKT信号通路。
研究发现，尽管低糖导致胎儿肝细胞中果糖-1，6-二磷酸水平显著下降，醛缩酶与TRPV4的结合增强，但TRPV4通道活性并未受到抑制。使用TRPV4拮抗剂BCTC可抑制mTORC1活性并破坏其溶酶体定位，而TRPV4激动剂GSK101则可在成年肝细胞中恢复低糖抑制的mTORC1活性。同时，胎儿肝细胞中AMPK的激活是通过经典的AMP依赖性机制实现的。
通过质谱分析，研究团队鉴定出TRPV4在K608位点存在乙酰化修饰，且在胎儿肝脏中该位点乙酰化水平显著高于成年肝脏。将TRPV4-K608R非乙酰化突变体表达于胎肝细胞后，mTORC1恢复了对低糖的敏感性，表现为mTOR从溶酶体解离、v-ATP酶活性受抑、AXIN向溶酶体转位。进一步筛选发现，乙酰转移酶P300负责TRPV4-K608的乙酰化修饰，其表达水平在出生后显著下降。
为探究生理意义，研究人员构建了肝脏特异性表达TRPV4-K608R的转基因小鼠。结果显示，约18%的胚胎在宫内死亡，存活胚胎肝脏mTORC1活性显著降低，肝脏重量减轻，白蛋白、肝细胞生长因子和IGF-1水平下降，肝脏蛋白含量减少。整个胎鼠的蛋白含量也相应降低。野生型胚胎经雷帕霉素处理可模拟TRPV4-K608R小鼠的表型，进一步证实mTORC1活性维持对胎儿发育的关键作用。
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