题图 | Unsplash
撰文 | 宋文法
近年来，以CAR-T细胞疗法为代表的T细胞介导的癌症免疫治疗，已彻底改变了癌症的治疗格局。然而，一个严峻的现实是，并非所有患者都能获得持久缓解，肿瘤复发与治疗抵抗仍是临床难题。
生酮饮食是一种高脂肪、低碳水的饮食模式，过去一百年来一直被用于治疗难治性癫痫。近年来，其作为一种潜在的干预手段，被广泛研究用于缓解包括癌症在内的多种疾病。然而，尚不清楚生酮饮食是否能改善CAR-T疗法抗癌效果。
近日，宾夕法尼亚大学研究人员在国际顶级期刊"Cell"上发表了一篇题为" β-hydroxybutyrate enhances the metabolic fitness of CAR T cells in cancer "的研究论文。
研究显示，生酮饮食产生的酮体β-羟基丁酸（BHB），能显著增强CAR-T细胞疗法的抗肿瘤效果。BHB能够为CAR-T细胞供能，显著提升其增殖、细胞因子分泌能力，从而增强其战斗力。
重要的是，研究还发现，无需严格遵循生酮饮食，直接补充BHB即可复制生酮饮食的抗癌增效作用。
在人体中证实，口服补充BHB仅90分钟内，外周血T细胞的线粒体呼吸能力和ATP产量均显著提高，且安全性良好。
图：论文截图
在这项研究中，研究团队首先在小鼠模型中，分析了六种常见饮食模式对CAR-T疗法的影响（生酮、高纤维、高蛋白、西式饮食、高脂、对照饮食），结果发现，生酮饮食组CAR-T细胞治疗效果最佳，肿瘤控制率和生存率显著优于其他组。
代谢组学分析发现，生酮饮食的抗癌增效作用主要归功于其诱导产生的酮体：β-羟基丁酸（BHB）。
体内外实验证实，将BHB直接添加到CAR-T细胞培养物中，或直接给小鼠补充BHB，均可复制生酮饮食的抗癌增效作用。
从机制上讲，BHB能够直接进入CAR-T细胞的三羧酸循环，为CAR-T细胞提供高效的能量，驱动氧化磷酸化，大幅提升细胞的氧气消耗率和ATP产量，进而提升CAR-T细胞的增殖能力和细胞因子分泌能力，并促使CAR-T细胞向更具杀伤性的效应表型分化。
此外，BHB还能诱导CAR-T细胞发生全局性的转录和表观遗传改变，上调与线粒体呼吸相关的基因表达，下调耗竭相关基因表达等，并有助于解除肿瘤微环境中的免疫抑制。
重要的是，当敲除T细胞中BHB代谢关键酶后，CAR-T细胞则无法从BHB中获益，这证实了BHB是生酮饮食增强抗癌效果的核心。
最后，研究团队还开展了一项人体试验，健康参与者在口服补充BHB仅90分钟内，外周血T细胞的线粒体呼吸能力和ATP产量均显著提高，在为期两周的连续服用试验中，没发现任何副作用。
同时，回顾性分析接受CAR-T治疗的癌症患者发现，治疗后血清中BHB水平较高的患者，其体内的CAR-T细胞扩增能力也更强。
图：论文截图
研究指出，T细胞在被激活后需要大量能量以执行杀伤功能，而BHB能为其提供高效的能量，使其在肿瘤内持续作战，是提升疗效的关键。
研究团队表示，目前提升CAR-T细胞功能的策略大多依赖于复杂的基因工程改造，相比之下，给患者补充BHB，可能是一种更安全、易实施、更具成本效益的方法，且能规避严格生酮饮食带来的依从性低等问题。
综上，这项研究首次将生酮饮食与CAR-T细胞疗法相结合，证实了补充BHB可增强CAR-T抗癌效果，为提升现有癌症免疫疗法的临床疗效提供了新思路。
参考文献：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.02.004
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