随着预期寿命的延长，“寿命长度（Lifespan）”与“健康跨度（Healthspan）”的不匹配已成为现代医学的巨大挑战。衰老不仅是生理功能的退化，更是多种老年慢性病的共同病理基础。它关乎个人生命质量，更深刻影响社会经济的可持续发展。因此，深挖衰老背后的生物学机制，不仅是为了破解生命奥秘，更是寻找干预老年疾病、实现“健康老龄化”的关键钥匙。
在驱动衰老的诸多因素中，“炎性衰老”（Inflammaging）被视为核心枢纽。这种随年龄增长而产生的慢性、低度、全身性炎症，不同于急性炎症的剧烈反应，它更像是一场熄不灭的“暗火”，持续侵蚀机体防御系统。研究证实，炎性衰老是阿尔茨海默病（AD）、心血管疾病等多种退行性病变的核心驱动力，通过诱发免疫失衡，加速器官功能的全面衰竭。
目前，学界对衰老的认知多集中在“破坏”与“流失”：一方面是促衰因子（如SASP、氧化应激）的持续累积；另一方面则是保护性因子（如NAD+、干细胞修复能力）的进行性枯竭。然而，进化是否赋予了生命某种对抗衰老压力的自愈机制？在炎症爆发的临界点之前，机体是否存在某种内源性的“衰老检查点”，试图在时间轴上按下“暂停键”？揭开这种保护性因子的神秘面纱，将促使我们从被动治疗老年病转向主动防御衰老的全新范式。
2026年3月6 日， 生物医学分析全国重点实验室/南湖实验室李慧艳团队 在 Nature Aging 上 发表了题为 The glycolytic metabolite phosphoenolpyruvate restricts cGAS-driven inflammation to promote healthy aging 的研究论文。 该研究首次定义了一种在进化上保守的衰老自我保护机制——衰老“检查点”， 研究发现，机体在衰老早期会代偿性的累积代谢物磷酸烯醇式丙酮酸（PEP），作为衰老内源性“刹车”抑制慢性炎症进展；而到了衰老晚期，这种保护性“刹车”失灵，导致炎症爆发。更为令人振奋的是，外源性补充PEP可显著促进健康衰老，并可以缓解阿尔茨海默病（AD）病理特征，为干预衰老相关疾病提供了极具潜力的全新靶点。
1. 反直觉的发现：衰老血浆中竟藏着“抗炎密码”
近年来， cGAS-STING通路 已被确认为机体感知异常DNA并触发免疫反应的核心枢纽。在衰老过程中，受损细胞释放的DNA碎片会过度激活该通路，成为诱发炎性衰老的“主犯”。
研究团队从一个有趣的现象出发：通过血浆移植实验发现， 老年小鼠的血浆竟然表现出显著抑制 cGAS-STING 通路活化的能力。 这一反直觉的现象暗示： 在衰老的循环系统中，可能正发生着一场“自救”——机体在产生炎症的同时，也主动积累着某种对抗炎症的“内源性防御物质”。 通过对血浆组分的深度筛选与鉴定，研究团队精准锁定到了糖酵解途径的关键中间产物—— 磷酸烯醇式丙酮酸（PEP） 。
2. 机制揭秘：PEP——cGAS活性的天然“竞争者”
研究者发现，PEP 扮演着 cGAS 活性调节剂的角色。它能通过 竞争性结合 的方式，干扰 cGAS 与 DNA 的结合，从而从源头上阻止了 cGAS-DNA 复合物的形成 ，从而“熄灭”了后续的炎症信号放大反应。
在细胞和动物模型中，PEP 均展现出了卓越的抗炎能力，能够显著抑制衰老过程中 cGAS-STING 通路的异常激活，从而将慢性炎症水平维持在受控范围内。
3. “倒U型”规律： 衰老检查点的坚守与失守
进一步研究揭示了 PEP 在生理性衰老过程中的动态演变规律。通过对不同月龄小鼠及人类临床队列的纵向监测，研究者发现 PEP 水平呈现出独特的“倒 U 型”趋势：
衰老早期（小鼠 18-22 月龄，人类 56-65 岁）： 机体进入“代偿期”。此时，PEP水平显著升高，仿佛踩下了“ 炎症刹车 ”，强力维持着 衰老检查点 的功能，抑制炎性衰老的过早爆发。
衰老晚期（小鼠 >22 月龄，人类 >65 岁）： 随着机体功能的进一步衰竭，内源性 PEP 水平急剧下降。这意味着“刹车”失灵，衰老检查点失守， 导致炎症“海啸”般爆发，进而加速器官功能衰退 。
这一发现科学地解释了为何衰老相关的炎症爆发往往呈现出“阶段性”而非线性增长的特征。
4. 从基础到临床：代谢干预开启抗衰新路径
基于上述机制，研究团队尝试了“代谢干预”策略，结果令人振奋：
多器官获益： 外源性补充 PEP 可显著降低老年小鼠的全身炎症水平及虚弱指数，改善肝、肾、肺、肌肉 、大脑 等多个核心器官的健康状态。
攻克神经炎症： 尤为重要的是，PEP 能够有效跨越血脑屏障 ，减轻衰老小鼠 神经炎症，并显著改善了小鼠的学习记忆功能。在 5xFAD 阿尔茨海默病（AD）模型中，减少了 β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块的沉积， 缓解记忆、抑郁情绪等相关病理表征 。
临床关联： 在人类临床数据中，血液中较高的 PEP 水平与更健康的器官功能状态密切相关，证实了其作为健康衰老生物标志物及干预手段的潜在价值。
本研究不仅刷新了我们对机体衰老自我适应机制的认知，提出的“衰老检查点”概念也为衰老生物学研究提供了全新视角。通过精准调控内源性代谢产物来拮抗 cGAS-STING 通路的过度激活，这一策略规避了直接使用传统抗炎药可能带来的副作用，为开发针对炎性衰老、神经退行性疾病等疾病的干预手段开辟了极具前景的全新路径。
生物医学分析全国重点实验室/南湖实验室李慧艳研究员、宋增庆助理研究员为文章共同通讯作者。助理研究员宋增庆、胡怀斌和研究生张万鹏、郑欣诚为文章的共同第一作者。此外，该工作得到了电子科技大学张存金教授，宁波第二医院胡素佩副主任医师以及上海东方医院江华教授的大力支持。
原文链接:https://www.nature.com/articles/s43587-026-01087-1
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