撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
近日，东南大学、北京理工大学、武汉大学合作的一项研究登上了Cell Press头条。
该研究以：Precise and efficient DNA base editing restores normal hearing in adult DFNB9 mouse model 为题，发表于 Cell Press 细胞出版社医学旗舰期刊Med，东南大学柴人杰教授、北京理工大学齐洁玉教授、武汉大学贺祖宏教授为论文共同通讯作者。东南大学博士研究生张紫雨、王嫚，东南大学附属中大医院谈方志副研究员，东南大学博士后张李燕为论文共同第一作者。该研究表明，精准高效的DNA 碱基编辑，可使成年 DFNB9 小鼠模型恢复正常听力。
OTOF基因突变会导致常染色体隐性非综合征型听力损失——DFNB9，这是一种主要的听神经病，患者之所以耳聋，问题不在于耳蜗对声音的接收，而在于听神经将信号传输到大脑的过程中出现故障。
对于该疾病，目前主要有两类治疗方法——
基因增强疗法，使用病毒载体（例如 AAV），将功能正常的
OTOF
基因导入内耳细胞，以代替突变基因功能，该疗法已在人类患者中得到应用并显著恢复了患者的听觉功能。基因编辑疗法，在 DNA 或 RNA 水平直接修复突变的
OTOF
基因，目前已在小鼠模型中成功恢复了听觉功能。
然而，目前这些治疗方法面临的一大障碍是，DFNB9 的治疗时间窗口在很大程度上尚不明确。是否必须在听觉系统发育的关键期（例如婴幼儿时期）进行治疗？如果患者已经失去听觉多年，其听神经通路是否已经发生不可逆的退化，修复了基因功能后，听觉功能是否能够得到有效恢复？这些问题都亟待回答。
在这项新研究中，研究团队筛选了多种腺嘌呤碱基编辑器，以确定用于修复致病性
Otofc.2815C>T （p.Gln939*） 突变的最佳编辑器。所选编辑器通过腺相关病毒 （AAV） 介导的策略在不同出生后年龄的
Otof缺陷型小鼠的耳蜗中进行递送，对接受治疗的
Otof缺陷型小鼠的听觉功能进行评估，同时在野生型小鼠中评估安全性。
结果显示，Nme2ABE8e与其它碱基编辑器相比，在靶点编辑效率方面表现出色。通过 AAV 载体将 Nme2ABE8e 递送至 1 个月大的成年
Otof缺陷型小鼠体内，可使其听觉功能恢复至接近正常水平，且效果至少可持续 6 个月。重要的是，在 2、3 和 4 个月大时进行治疗，同样能改善听觉功能，这表明该疾病的治疗 时间窗口相对较长。
该研究的核心发现：
腺嘌呤碱基编辑可恢复成年
Otof
缺陷型小鼠的听力；在 4 个月大的小鼠身上取得的成功表明治疗时间窗口很宽；
安全性评估显示未检测到耳毒性或神经功能缺损；
腺嘌呤碱基编辑在携带人源
OTOF
突变的细胞模型中有效。
这些结果突显了腺嘌呤碱基编辑器 Nme2ABE8e 治疗
OTOF基因突变导致的DFNB9 的安全性和有效性，并揭示了 DFNB9 患者可能有相对较长的基因治疗时间窗口。
值得一提的是，2025 年 3 月，柴人杰团队等在国际顶尖医学期刊《柳叶刀》（The Lancet）发表了题为：
OTOF-Related Gene Therapy: A New Way but a Long Road Ahead 的学术通讯 （ Correspondence ），系统总结了针对
OTOF基因突变导致的遗传性耳聋的基因治疗临床进展，并介绍了团队开展的临床试验中一名23.9 岁患者取得了令人鼓舞的听觉恢复效果，
这是首次在成年耳聋患者中恢复听觉，表明了患有
OTOF相关耳聋患者即使在成年后也能从基因治疗中获益。
论文链接：
https://www.cell.com/med/abstract/S2666-6340(26)00004-8
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(25)00248-X/fulltext
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