Adv Sci丨徐峰，郭卉：力响应蛋白Piezo1在非小细胞肺癌肝转移免疫治疗响应中的关键作用|nsclc|免疫|小细胞|新适应症|治疗|肺癌|肿瘤

肺癌是严重威胁人类健康的重要公共卫生问题，其中非小细胞肺癌（ NSCLC）约占绝大多数。尽管抗PD-1/PD-L1免疫治疗显著改善了部分患者的预后，但肝转移的发生往往导致治疗敏感性明显下降。NSCLC肝转移灶通常呈现“冷”肿瘤特征，如CD8 ⁺ T细胞浸润不足和肿瘤免疫原性降低，限制了免疫治疗效果。近年来研究表明，肿瘤物理微环境（TPME）在调控肿瘤免疫微环境（TIME）及治疗应答中具有重要作用。然而，在NSCLC肝转移过程中，由器官特异性差异（如周期性机械刺激缺失及ECM硬度变化）所导致的TPME改变，如何影响 TIME并介导免疫治疗低反应性仍缺乏系统认识。因此，阐明器官特异性TPME在NSCLC肝转移免疫耐受中的作用机制，对于提出新的免疫治疗增敏策略具有重要意义。

近日，Advanced Science杂志发表了题为：

Piezo1 Activation Improves NSCLC Liver Metastasis

Immunotherapy by Overriding Matrix Stiffness-Mediated

Bimodal PD-L1/CXCL10 Regulation

的文章。

该研究揭示了一种免疫治疗的力学增敏策略，通过激活力敏感蛋白Piezo1，可以有效克服非小细胞肺癌（NSCLC）肝转移的免疫治疗抵抗。力学和生化激活 Piezo 1均可通过 FAK-YAP信号轴同时上调PD-L1表达和CXCL10分泌，将肝转移病灶从"冷"肿瘤转化为"热"肿瘤。数学建模进一步揭示，周期性拉伸会改变 NSCLC 细胞中 PD-L1/CXCL10 表达对 ECM刚度的响应规律，使其从双峰分布转变为单峰分布。在小鼠肝转移模型中，Piezo1激动剂与抗PD-1疗法联合使用显著改善了免疫治疗反应。这些发现阐明了器官特异性物理微环境异质性影响免疫治疗响应的机制，凸显了 Piezo1 作为 NSCLC 免疫治疗中力-生化耦合作用靶点的潜力，体现了“力医学 ( Mechanomedicine ) ”这一新兴交叉领域在医学临床上的重要应用前景。