Sci Adv丨欧湘红/孙青原/周长银/张雪团队揭示卵母细胞非整倍性发生新机制|减数|张雪(1957年)|整倍性|母细胞|纺锤体

与体细胞和雄性生殖细胞相比，卵子染色体非整倍性高发，这是导致女性不孕、自然流产或出生缺陷（例如唐氏综合征）的主要原因。染色体能否精确分离，是细胞分裂中遗传物质能否均匀分配给子细胞的关键，直接关系到基因组的稳定与遗传信息的精确传递。体细胞发生染色体分离错误，会增加癌变的风险；而在卵母细胞中，这类错误则会导致不孕或子代先天缺陷。

纺锤体组装检验点（ spindle assembly checkpoint,SAC）是在有丝分裂和减数分裂中维持染色体精确分离、基因组稳定的核心监控机制。在卵母细胞减数分裂过程中， SAC 功能异常是导致非整倍体卵子产生的关键原因。 SAC 监测染色体动粒与纺锤体微管的连接状态。只有当所有动粒与微管实现正确连接后， SAC 才会解除抑制，允许细胞周期进入后期阶段，从而避免染色体出现过早或错误分离。 SAC 的一个重要特征是通过抑制 E3 泛素连接酶 APC/C CDC20 的活性来阻断后期启动，并与泛素化过程协同调控，以维持卵母细胞整倍性。然而，去泛素化是否与 SAC 功能及卵母细胞非整倍性有关，目前仍不清楚。

2026 年 3 月 13 日，暨南大学附属广东省第二人民医院欧湘红、孙青原、周长银、张雪团队在 Science Advances 在线发表题为 Deubiquitinase USP8 regulates the spindle assembly checkpoint in oocytes 的研究论文，揭示了去泛素化参与卵母细胞SAC调控，与卵母细胞非整倍性产生密切相关。

该研究发现去泛素化酶 USP8 缺失加速了卵母细胞减数分裂成熟进程。进一步实验发现 USP8 缺失导致卵母细胞纺锤体组装与染色体排列异常、动粒微管连接缺陷及最终非整倍体卵子的产生。减数分裂进程加速并伴随非整倍体卵子的产生，通常提示 SAC 功能障碍。

有丝分裂检查点复合体（ mitotic checkpoint complex ,MCC）是 SAC 调控中的核心复合体。 MCC 由关键 SAC 蛋白 ——BUBR1 、 BUB3 、 MAD2 和 CDC20 组成。研究发现 USP8 缺失不影响 BUBR1 、 MAD2 和 CDC20 以及其他重要 SAC 因子的蛋白水平，但 BUB3 的蛋白水平显著降低。进一步观察发现 USP8 缺失未改变 BUB3 在卵母细胞前中期染色体动粒上的定位，但其在动粒上的荧光定位信号强度显著下降。为了进一步确认表型，研究人员进行了挽救实验，通过免疫荧光染色和免疫印迹检测证实，在 USP8 缺失的卵母细胞中表达外源性 USP8 可恢复 BUB3 在动粒上的荧光信号和细胞内总蛋白水平。这表明 USP8 通过影响 BUB3 的蛋白水平调控卵母细胞 SAC 功能。

研究人员进一步检测发现 USP8 与 BUB3 相互作用以维持 BUB3 的蛋白稳定性。在 USP8 缺失的卵母细胞中恢复 BUB3 的水平能挽救 USP8 缺失导致的卵母细胞减数分裂进程加速、纺锤体组装与染色体排列异常以及非整倍体等缺陷。机制研究表明， USP8 通过与 BUB3 相互作用并对其去泛素化，阻止其经泛素 - 蛋白酶体途径降解，从而维持 SAC 活性，防止非整倍体卵子的产生。