撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
乳腺癌在临床表现上具有显著的异质性，并且在肿瘤进展过程中会出现动态的表观遗传重编程，然而，目前的分型方法未能捕捉到与转移相关的分子变化。
2026 年 3 月 16 日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心/复旦大学陈飞团队、复旦大学附属肿瘤医院俞晓立、郭小毛和沈敏洪团队合作（复旦大学附属肿瘤医院饶欣欣、王静雯为论文共同第一作者），在Cell Stem Cell期刊发表了题为：Paired patient-derived organoids reveal transcription factor-driven epigenetic remodeling in breast cancer metastasis 的研究论文。
该研究首次建立了大规模乳腺癌原发肿瘤、癌旁正常组织及淋巴结转移灶的配对的患者来源类器官（PDO）生物样本库，结合基因组、转录组和染色质可及性等多组学分析，系统揭示了乳腺癌进展过程中的表观遗传重编程规律，定义了全新的表观遗传聚类体系，并阐明了转录因子协同网络驱动淋巴结转移的关键分子机制，为突破传统乳腺癌分型局限、推进精准治疗提供了新的理论依据和实验平台。
在这项最新研究中，研究团队建立了一个全面的患者来源类器官（PDO）生物样本库，其中包含配对的原发肿瘤、邻近正常组织和淋巴结转移组织。综合基因组、转录组和表观遗传学分析表明，这些 PDO 保留了肿瘤特异性的分子特征，并且能够重现疾病进展过程中的表观遗传重塑。
通过表观遗传学分析，研究团队首次定义了四个不同的乳腺癌 PDO 表观遗传聚类，每个聚类具有独特的转录因子（TF）网络、通路活性和治疗弱点，这些在传统的分类中并未得到充分体现。
Cluster 1（Basal-dominant cluster）：该亚群富集基底样 PDO，PI3K/AKT/mTOR、TNF-α、KRAS 及 EMT 等信号通路显著激活，呈现更强的侵袭性和干细胞样特征。TP63、SOX9 和 FOSL1 被鉴定为该亚群的核心调控转录因子，患者预后相对较差。
Cluster 2（Quiescent luminal cluster）：该亚群主要来源于淋巴结阴性患者的原发肿瘤，以 Normal-like PAM50 亚型为主，整体增殖活性较低，Wnt/β-catenin 和干扰素相关通路相对活跃。HOXA 家族转录因子在该亚群中发挥关键调控作用，对应患者总体预后最佳。
Cluster 3（Proliferative luminal-HER2 cluster）：该亚群富集于淋巴结晚期转移患者来源的 PDO，雌激素受体信号和细胞周期相关通路显著激活，并伴随较高频率的 MYC 扩增。ESR1、FOXA1 和 FOXO6 是该亚群的关键调控因子，提示其可能对内分泌治疗和 HER2 靶向治疗更敏感。
Cluster 4（Lymph node metastasis cluster）：该亚群主要由淋巴结转移灶 PDO 构成，ECM-受体相互作用和 EMT 通路显著富集，代表了乳腺癌转移相关的特异性表观遗传状态。
该研究重点关注了Cluster 4，其主要由转移性 PDO 组成，显示出由转移富集的转录因子驱动的广泛的染色质重塑，这些转录因子（例如 TFAP4 和 BHLHA15）的缺失显著抑制了体内自发转移。这些发现共同确立了基于 PDO 的表观遗传学特征分析作为阐明乳腺癌进展的调控机制以及推进精准治疗策略的平台。
该研究的亮点：
配对的乳腺癌患者来源类器官（PDO）生物样本库用于肿瘤进展和药物反应建模；
确定了四个表观遗传聚类，它们与临床亚型相辅相成；
淋巴结转移聚类（Cluster 4）显示出广泛的转录因子驱动的表观遗传重编程；
转录因子 TFAP4 和 BHLHA15 的缺失显著抑制体内自发性转移。
论文链接：
https://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(26)00077-9
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