传统小分子药物面临疗效有限、脱靶副作用和靶点“难成药”等困境。Nature Communications发表的一项研究探索了全新路径：使用工程化的单域抗体——纳米抗体治疗抑郁症。 研究团队针对新近发现的代谢型甘氨酸受体（mGlyR）开发了高选择性纳米抗体Nb20。mGlyR在抑郁症患者大脑中表达显著上调，是压力易感性的关键分子。通过鼻腔非侵入性给药，Nb20在应激诱导的抑郁小鼠模型中产生了快速且持久的抗抑郁效果。 这项研究标志着生物制剂在精神疾病治疗领域的应用迈出了重要一步。
纳米抗体可以理解为"微型导弹"，是从骆驼科动物体内分离出的一种小型单域抗体，体积仅为传统抗体的十分之一，具有靶向精准、组织穿透力强、稳定性好等优点，近年来在肿瘤和自身免疫病的治疗中已展现出巨大潜力。
研究概况
1. 筛选出精准靶向mGlyR的纳米抗体（Nb20）
研究人员先用mGlyR蛋白免疫骆驼，刺激其产生抗体，然后从血液中提取基因信息，构建了一个"抗体库"。通过反复筛选，最终找到了一个能与mGlyR紧密结合的纳米抗体，命名为Nb20。
实验显示，Nb20与mGlyR的结合具有高度特异性，亲和力达到纳摩尔级别（非常强），且不影响受体原有的配体结合位点。
2. 弄清Nb20的作用机制
mGlyR的工作机制比较特殊：它本身不直接传递信号，而是通过调节一个叫"RGS7/Gβ5"的蛋白复合物来影响神经元活动。简单来说，mGlyR就像这个复合物的"开关"。
研究发现，Nb20与mGlyR结合后，改变了受体的空间构象，让RGS7/Gβ5复合物中的"活性单元"（RGS结构域）变得松散、无法正常工作。结果是，下游信号通路被"放开"，神经元更容易兴奋。这与敲除mGlyR的效果一致，也解释了为什么Nb20可能有抗抑郁作用。
为了看清这个过程，研究团队还用冷冻电镜技术拍下了mGlyR与Nb20结合的"分子照片"，分辨率达到原子级别，直观展示了二者的结合位置和结构变化。
3. 动物实验验证抗抑郁效果
实验一：脑室注射
直接向小鼠脑内注射Nb20，24小时后进行行为测试。
结果显示，与对照组相比，Nb20处理的小鼠在大理石掩埋测试中掩埋的大理石数量明显减少，在悬尾实验和强迫游泳实验中的不动时间显著缩短，提示抑郁样行为得到改善。综合多项行为指标计算出的情绪评分也证实Nb20组小鼠的整体情绪状态更佳。值得注意的是，这一效应至少持续两周，且不影响小鼠的运动能力，排除了行为改变源于运动功能变化的可能性。
实验二：鼻腔给药（更接近临床）
先用21天慢性不可预知应激建立抑郁小鼠模型，然后通过鼻腔给予Nb20、无活性的突变型Nb20*或经典抗抑郁药氯胺酮。
结果显示，经鼻给予Nb20能够显著改善应激小鼠的抑郁样行为，其效果与经典快速抗抑郁药氯胺酮相当，而无法结合mGlyR的突变型Nb20*则无效，证实了效果的靶点特异性。此外，Nb20还能使应激诱导升高的皮质酮水平恢复正常，进一步支持其对应激系统的调节作用。值得注意的是，Nb20在雄性和雌性小鼠中均表现出抗抑郁效果，提示其可能具有跨性别的适用性。
4. 探索对神经元的影响
研究人员从接受Nb20处理的小鼠大脑中切片，记录前额叶皮层神经元的电活动。结果显示：Nb20处理的神经元更容易被激活（放电更多）；引发首次放电所需的电流更小（阈值降低），而突变型Nb20*无此效果。
这说明，Nb20确实通过作用于mGlyR来调节神经元兴奋性，这可能与其抗抑郁作用有关。
研究的临床意义
传统抗抑郁药主要作用于单胺类神经递质系统（如5-羟色胺、去甲肾上腺素），而本研究开辟了"免疫疗法"治疗抑郁症的新方向，靶点mGlyR是全新的。
研究人员开发的这种能精准靶向mGlyR的纳米抗体Nb20，通过鼻腔给药就能在小鼠身上快速、持久地缓解抑郁症状，效果堪比氯胺酮，为抑郁症治疗带来了全新的思路和希望。
无创给药前景好：鼻腔给药不仅无创，还能绕过血脑屏障直接将药物送达大脑，患者依从性更高。研究表明，纳米抗体可以通过嗅觉神经通路进入中枢。
起效快、效果持久：单次给药后24小时即见效果，至少持续两周，有望解决现有药物起效慢的痛点。
精准靶向、副作用小：纳米抗体对mGlyR高度特异，理论上对其它受体影响小，安全性更好。
可能改善认知功能：初步数据显示，Nb20还能提高小鼠对新物体的识别能力，提示对抑郁伴随的认知障碍可能有改善作用。
参考文献
Laboute, T., Zucca, S., Sial, O.K. et al.Targeting mGlyR with nanobodies for depression.Nat Commun17, 831 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68339-x
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