Nature | 细胞社会的建筑师：当生命学会自我编程|位点|子细胞|生命|祖细胞|细胞社会|蛋白

从一个细胞出发，它们自主分化、精准分工、自发组装——这不是胚胎发育的微观记录，而是中国研发人员在培养皿中导演的一场“细胞社会交响曲”。

如果你在显微镜下观察一个正在生长的细胞群落，你可能会看到一个混沌的世界：细胞无序分裂，随机聚集，毫无章法。但在中国科学院深圳先进技术研究院的实验室里，钟超研究员团队正在改变这一切。他们让细胞学会了“自律”。

2026年3月19日，由中国科学院深圳先进技术研究院钟超研究员联合哈佛大学Wyss Institute的George M. Church教授、Tzu-Chieh Tang博士在Nature上发表了题为Synthetic circuits for cell ratio control的研究论文。研究团队开发了一套基于重组酶的“细胞分化编程装置”，能够从一个始祖细胞出发，自主生成多种不同功能的子细胞类型，并精确控制它们的比例——从0.1%到99.9%。更重要的是，这些细胞在分化完成后，还能像乐高积木一样，按照预设的“黏附规则”自发组装成肉眼可见的三维结构。

命运的开关

在每一个多细胞生物的体内，都隐藏着一个古老的秘密：一个受精卵如何知道该分裂成多少个心脏细胞、多少个神经元、多少个血细胞？

这个秘密叫做“比例控制”。

但在人工合成的细胞世界里，科学家们长期被一个问题困扰：当我们想要一个由多种细胞组成的“微型社会”时，如何确保每种细胞的数量恰到好处？传统的方法是分别培养不同的细胞，再手动混合——就像把不同乐队的乐手临时拼凑在一起，让他们即兴演奏。结果往往是：有人太多，有人太少，很快就乱成一团。

研究团队给出的解决方案是：让细胞自己学会分工。

他们在单个细胞的基因组中预装了一套“命运开关”——一个基于重组酶的基因电路（图1）。当被特定信号诱导时，这个开关会随机偏向某一方向闭合，细胞随之分裂成两种不同命运的子细胞。

图1：细胞分化编程装置设计原理。单个细胞内的“分支装置”被诱导后，随机激活红色或绿色荧光蛋白，产生两种不同命运的子细胞。这一机制在细菌、酵母和哺乳动物细胞中均得到验证（图片来自 Nature 论文）。

“这相当于在细胞出生前，我们就给它写好了一本‘人生剧本’ , ” 论文通讯作者钟超研究员说，“它知道什么时候该变成红色，什么时候该变成绿色，而且这个比例是我们提前设定好的。”

调色盘的秘密

但如何精确控制这个比例？研究团队深入探究了影响重组酶切割效率的各种因素，发现了一个精妙的“调色盘”。

改变两个重组位点之间的DNA序列长度，比例会变；更换不同强度的启动子，比例会变；甚至微调重组酶识别位点上的单个碱基，比例也会变。通过系统优化，他们实现了从0.1%到99.9%的连续比例调控。

“这就像一个调色盘，”论文第一作者安柏霖青年研究员说，“我们可以让红色细胞的比例从0.1%连续变化到99.9%，这种精细度在以往的合成生物学工具中是难以做到的。”

更令人惊叹的是，当研究团队将多个分化装置并联整合到同一个细胞中时，后代细胞类型的比例严格遵循“概率乘法”法则。这意味着，细胞学会了做数学乘法——当三个装置分别以50%、30%和20%的概率激活红色荧光时，最终同时表达三种红色荧光的细胞比例恰好是3%。

从色素到纤维素

理论突破之外，研究团队将这一技术应用到了两个具有实际意义的场景中。

在第一个应用中，他们调控了两个色素合成通路的比例：一个合成紫色的紫罗菌素，一个合成橙色的β-胡萝卜素。通过简单调整线路的装置参数，一瓶原本单一颜色的酵母培养液，呈现出了从深紫到亮橙的连续色谱。

在第二个应用中，他们设计了一个两层分化电路，让始祖细胞依次分化出三种不同功能的细胞，分别分泌三种不同的纤维素酶，协同作用将纤维素高效分解为葡萄糖。实验数据显示，优化比例后的“自主分化联合体”产糖效率远高于野生型酵母。

这意味着，在未来的生物制造中，我们不再需要分别培养不同的工程菌，再费时费力地混合——一个始祖细胞就能完成所有工作。

细胞社会的建筑师

如果说前面讲述的是细胞如何“分工”，那么接下来讲述的则是细胞如何“合作”。

研究团队将分化装置与细胞表面黏附分子相结合，为不同类型的子细胞赋予了不同的“分子魔术贴”。当这些细胞混合在一起时，它们能通过表面展示的黏附蛋白特异性识别、结合，最终自组织形成具有特定形态的三维聚集体。

在酵母系统中，团队设计了一个三系分化装置：红色细胞展示Ag3黏附蛋白，绿色细胞展示Ag1，蓝色细胞同时展示Nb1和Nb3（可分别与Ag3和Ag1结合）。结果令人惊叹：蓝色细胞如同“分子双面胶”，将红色和绿色细胞紧密连接在一起，形成了红-蓝-绿相间的复杂聚集体（图2）。

图 2 : 酵母子代自组装形成的复杂聚集体（图片来自 Nature 论文）。

在哺乳动物细胞中，这一自组织行为更为精密（图3）。研究团队引入synNotch系统：分化出的“发送细胞”表面展示膜结合配体，“接收细胞”表达对应受体。只有当两种细胞直接接触时，接收细胞才会被激活，开始表达黏附分子。实验显示，约100个始祖细胞在96小时内自主分化、聚集，最终形成具有内部结构的多细胞聚集体（图3a-c）。

图 3 ：哺乳细胞自组织行为与未来组织工程启示。a-c , 在哺乳动物细胞中，分化出的“发送细胞”与“接收细胞”通过synNotch信号系统实现接触依赖性激活，并在96小时内自组装成规则聚集体。 d-f ，利用互补黏附对或钙粘蛋白，分化后的细胞可高效自组装或自我分选，形成边界清晰的“细胞区室”（图片来自 Nature 论文）。

当研究人员使用不同的黏附蛋白组合时，细胞展现了令人惊叹的“自我分选”能力——同类细胞聚集在一起，不同类细胞之间形成清晰的边界（图3d-f）。这模拟了胚胎发育中不同组织层分离的早期过程。

从活体功能材料到人工器官

这一成果对未来活体功能材料和组织工程具有深远的启示意义。

第一，解决“种子细胞来源”问题。从一个干细胞样始祖细胞出发，自主分化出所有所需细胞类型，比例精确可控——不再需要从不同来源获取多种细胞。

第二，实现“自下而上”组装。让细胞自己决定如何排列、如何连接，形成的组织更接近天然状态——不再依赖外部支架。

第三，提供“动态调控”可能。通过设计多层级分化电路，未来有望分步构建复杂的三维器官结构。

“这不仅是在液体里做发酵，”钟超展望道，“我们正在探索如何让这些‘智能细胞’长成具有特定功能的‘活体材料’。比如能自我修复的生物皮肤，能按需合成药物的微型器官，甚至能用于移植的人工组织雏形。”

从精准发酵到组织工程，从环境修复到下一代智能活体材料，人类对生命的理解和改造能力，正从单细胞层面迈向多细胞协同的“社会组织”层面。

我们正在见证一个从“培养细胞”到“培育器官”的时代转变。

中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室、合成生物学研究所钟超研究员联合哈佛大学Wyss Institute的George M. Church教授与Tzu-Chieh Tang博士共同通讯完成，深圳先进院为第一完成单位。深圳先进院安柏霖（青年研究员）全面主导实验验证、平台搭建与应用拓展工作，张倩（项目副研究员）协助项目实施并完成雪花酵母构建，王腾研究员负责白箱模型的建立与优化。研究还得到中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室、合成生物学研究所娄春波研究员，以及麻省理工学院Timothy K. Lu教授、Christopher A. Voigt教授等在实验体系优化等方面的重要支持。

专家点评

元英进（天津大学）

基因线路的模块化组装与可编程细胞社会的构建

我的研究主要聚焦于基因组的设计与合成。我们曾完成真核生物染色体的化学合成，尝试从基因组层面理解和设计生命。一个深刻的体会是：编写基因组序列是一回事，而让基因组编码的元件在群体层面协同运行、产生复杂的细胞社会行为，则是另一回事。这项研究之所以让我印象深刻，是因为它展示了如何通过模块化的基因线路组装，从单个细胞出发，可预测地构建出具有特定比例和空间组织的多细胞体系。

从基因线路设计的角度看，这项研究的创新性主要体现在以下几个方面：

第一，基于重组酶正交性的并行线路构建。 Bxb1重组酶的识别位点（ att 位点）的核心二核苷酸序列存在天然变异体（如GA、GT、TC、TT、CA、CC等）。作者通过实验验证，这些变体之间互不识别、互不干扰，却可被同一个Bxb1重组酶催化。利用这一正交性，他们将多条互不串扰的分化线路并联整合于同一细胞基因组中。理论而言，整合n条正交二元分化线路，即可产生2 n 种不同的细胞状态。当三条正交线路并联时，单个祖细胞可分化出八种荧光组合不同的子代细胞，且流式细胞术定量结果显示，每种子代的比例严格遵循各线路分化概率的乘积，即P(绿∩红∩蓝)=P(绿)×P(红)×P(蓝)。这表明，细胞群体的组成可以通过概率乘法进行精确预测和设计。

第二，基于重组酶级联的时序分化逻辑。为模拟多细胞发育中细胞状态依次决定的特性，他们构建了多层串联线路。不同层级由不同的重组酶（Bxb1、TP901、Cre等）控制，并分别响应特定的外源诱导信号（如β-雌二醇、四环素）。以两层线路为例：第一层Bxb1激活后，部分细胞直接分化为表达蓝色荧光的终末态，另一部分则保持为未分化状态；第二层TP901激活后，未分化态细胞进一步分化为绿色和红色荧光细胞。这种顺序性、条件性的分化过程，为构建时序性遗传程序提供了可扩展的工程框架。

第三，合成黏附分子介导的空间自组织。他们将分化线路与酵母表面展示系统及合成细胞黏附分子相结合，使不同子代细胞表面展示特异性的黏附蛋白。例如，在酵母中，通过设计三类子代细胞分别展示Ag3（红）、Ag1（绿）以及可同时结合Ag3和Ag1的Nb1+Nb3（蓝），成功实现了红-蓝-绿相间的选择性聚集。在哺乳动物细胞中，他们进一步引入了synNotch接触依赖信号系统：分化出的“发送细胞”表面展示EGFP，“接收细胞”表达对应的LaG17-Notch受体及下游E-钙粘蛋白。只有当两种细胞直接接触时，接收细胞才被激活表达E-钙粘蛋白，进而在96小时内自组装形成规则聚集体。这一设计将细胞间信号识别与黏附执行相偶联，实现了空间结构的可编程构建。

从原文报道的应用实例来看，这项技术的可行性已在多个场景中得到验证。在色素生产方面，通过调节紫罗菌素和β-胡萝卜素合成细胞的比例，实现了从深紫到亮橙的连续色谱，并证实了分工联合体较共表达单菌株具有更优的生长表现。在纤维素降解方面，将三种纤维素酶基因分配至不同子代细胞，优化比例后的联合体产糖效率与三酶共表达相当，但避免了代谢负担导致的生长迟滞。在细胞自组装方面，通过设计不同黏附分子组合，实现了酵母和哺乳动物细胞的选择性聚集和空间图案化，为组织工程和活体材料构建提供了基础。

这些应用实例均来自原文报道，证明了该平台在代谢工程、环境修复和细胞形貌工程等领域的实际可行性。从基因组设计到细胞社会设计，是合成生物学研究层次的跃升。过去我们更多关注单细胞层面的通路构建，现在则开始探索多细胞体系如何通过预设的基因线路实现协同与自组织。这不仅是技术的进步，也为未来在人工合成基因组中植入多细胞发育程序、构建具有复杂结构与功能的人造多细胞生命体系，提供了重要的概念验证和技术储备。

专家点评

邓子新（上海交通大学）

代谢通路的分工协作与合成群落的构建

在多细胞系统工程领域，如何对功能异质性的细胞亚群进行比例的可预测、可调控设计，长期以来是制约人工多细胞体系理性构建的关键瓶颈。

中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所钟超团队联合哈佛大学George Church等团队，开发了一套基于丝氨酸重组酶的细胞命运分支线路，使单一祖细胞能够自主分化为多种细胞类型，并实现对不同亚群比例的定量控制。该研究的重要突破在于：不仅构建了可编程的分化线路，还通过系统性实验与理论建模相结合的策略，解析了影响分化线路重组概率的关键参数，建立了相应的定量预测模型，使细胞比例能够在设计阶段即被计算和理性调控。这标志着多细胞群体的构建方式，从传统的人工混合与经验调配，迈向了基于遗传线路的精准设计与前向编程。此外，研究进一步提出了模块化组合的线路架构，通过不同分化线路的并联与串联，可从单一祖细胞扩展出具有复杂功能分工的细胞群体，并应用于构建协同执行多步生物合成与催化反应的工程菌群。

从微生物代谢研究的视角来看，这项研究具有重要的方法学价值。长期以来，代谢工程面临一个核心困境：当多条外源代谢通路共表达于同一宿主细胞时，代谢负担往往导致细胞生长受抑和目标产物产量下降。本研究提出了一种基于功能分工的解决方案——将完整的代谢任务拆解至不同子代细胞，由单一祖细胞原位分化形成协同作业的合成群落。

这一策略的有效性在纤维素降解体系中得到了验证。将三条纤维素酶基因分别分配至三群子代细胞，经比例优化后，该合成群落的纤维素降解效率不仅显著高于野生型菌株，且与三酶共表达的单菌株相当，但避免了后者因代谢负担导致的生长迟滞。这一结果验证了“功能分工-代谢分摊”策略的可行性。

另一典型案例是色素合成体系的“菌群调色板”。通过调控紫罗菌素和β-胡萝卜素合成细胞的比例，培养液呈现出从深紫到亮橙的连续色谱。该实验不仅直观展示了比例调控的连续性与可设计性，也隐喻了代谢工程正在进入一个“连续可调”的新阶段：从传统工程中的“开关式”调控（要么开、要么关），迈向了“连续谱系式”的定量设计。

展望未来，若该平台能够在更多工业微生物底盘（如放线菌）中验证其功能稳定性和普适性，则有望推动“智能发酵”范式的实现—单一菌株接种、原位分化、协同生产，无需人工混合与繁琐的配比优化。综上所述，本研究为可控合成菌群构建、精密发酵工艺开发以及多细胞系统工程设计，提供了一个具有通用性和可扩展性的技术平台，也展示了利用基因线路实现复杂群体功能组织的广阔潜力。

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10259-3

制版人：十一

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（*排名不分先后）